孙德生 徐宏伟 徐惠亮 陈建尧 杨月明 施涛 沈郁

[摘要] 目的 探討中晚期原发性肝癌患者术前血清甲胎蛋白表达水平与经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）术后疗效和预后的相关性。 方法 回顾性分析2012年1月至2017年4月绍兴第二医院收治的114例TACE治疗的中晚期原发性肝癌患者的临床资料，比较36例AFP阴性患者和78例AFP阳性患者的治疗效果和生存情况。 结果 AFP阴性组第6、12个月的疾病控制率高于AFP阳性组（P<0.05），第36、48个月生存率高于AFP阳性组（P<0.05）。AFP≤400 ng/mL组与AFP>400 ng/mL组患者治疗后疾病控制率和生存率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 甲胎蛋白水平与中晚期原发性肝癌TACE术后疗效有一定的相关性，TACE对AFP阴性的患者有更好的疗效和预后。

[关键词] 原发性肝癌;甲胎蛋白;肝动脉化疗栓塞术;介入放射学

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）35-0001-04

Analysis of correlation between alpha-fetoprotein level and curative effect and prognosis of advanced primary liver cancer after TACE

SUN Desheng1   XU Hongwei1   XU Huiliang2   CHEN Jianyao3   YANG Yueming4   SHI Tao1   SHEN Yu1

1.Department of Radiology，Shaoxing Second Hospital，Shaoxing   312000， China; 2.Department of Tumor Intervention，Shaoxing Second Hospital，Shaoxing   312000， China;3.Department of Hepatopancreatobiliary Surgery，Shaoxing Second Hospital， Shaoxing   312000，China; 4.Department of General Surgery， Shaoxing Second Hospital， Shaoxing   312000，China

[Abstract] Objective To explore the correlation between expression level of serum alpha-fetoprotein before operation and curative effect and prognosis of patients with advanced primary liver cancer after TACE. Methods The clinical data of 114 patients with advanced primary liver cancer treated by TACE from January 2012 to Aprial 2017 in Shaoxing Second Hospital were analyzed retrospectively，and the therapeutic effects and survival conditions of 36 patients with negative AFP and 78 patients with positive AFP were compared. Results The disease control rate of AFP-negative group in the 6th and 12th month was higher than that in the AFP-positive group（P<0.05）， and the survival rate in the 36th and 48th month was higher than that in the AFP-positive group（P<0.05）.There were no significant differences in the disease control rate and survival rate between AFP≤400 ng/mL group and AFP>400 ng/mL group after treatment（P>0.05）. Conclusion The level of alpha-fetoprotein is related to the curative effect of TACE for advanced primary liver cancer， and TACE has better curative effect and prognosis for AFP negative patients.

[Key words] Primary liver cancer; Alpha-fetoprotein; Hepatic arterial chemoembolization; Interventional radiology

原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是世界上第5大常见恶性肿瘤，死亡率居第3位，我国约占其发病总数和死亡数的50%[1]。经导管肝动脉化疗栓塞术（Transeatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗不能手术的中晚期原发性肝癌首选和最有效的治疗方法[2]，已在临床广泛开展[2-3]。关于AFP阳性肝癌和AFP阴性肝癌接受TACE治疗后临床效果和预后观察目前报道较少。笔者对接受TACE治疗的114例不同AFP表达水平的中晚期原发性肝癌的临床疗效和预后情况进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2017年4月我院收治的不能手术的原发性肝癌患者114例，男100例，女14例，年龄38～83岁，平均（62.54±10.81）岁，均经临床、影像或病理学检查确诊，且具有可测量或可评价的肿瘤病灶。血清AFP水平应用电化学发光法检测，正常参考值为0～20 ng/mL。根据血清AFP结果将病例分为AFP阴性组（AFP≤20 ng/mL组，n=36）和AFP阳性组（AFP>20 ng/mL，n=78），AFP阳性组再分为AFP≤400 ng/mL组（n=24）和AFP>400 ng/mL组（n=54）。AFP阴性组和阳性组患者的一般资料见表1。入选者均签署知情同意书，并经过医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

TACE治疗常规用药：氟尿嘧啶注射液 0.75～1.00 g（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959，规格：10 mL：0.25 g，生理盐水稀释到100～120 mL），注射用卡铂200～300 mg（山西普德药业有限公司，国药准字H20066752，规格：50 mg，5%葡萄糖溶液稀释到100～120 mL），碘油化疗药物乳剂，由碘化油注射液10～20 mL（烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398，规格：10 mL）和非离子型对比剂20～40 mL、注射用盐酸表柔比星30～40 mg（辉瑞制药无锡有限公司，国药准字H20000496，规格：10 mg）经充分混匀配制而成，直至病灶内碘油沉积致密完整，肿瘤供血动脉出现血流瘀滞或铸型或病灶周围门静脉小分支显影为止，部分患者的病灶体积较大、血流仍较明显时，加用PVA颗粒加固栓塞。治疗后，患者均进行积极护肝、保护消化道黏膜治疗和其他对症支持处理。根据治疗效果和实际情况决定下一次TACE治疗时间，一般间隔8～12周。

1.3 观察指标及评价标准[4-5]

（1）实体瘤疗效评价标准（Modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）评价。①完全缓解（CR）：靶病灶或活性病灶动脉期强化全部消失并维持1个月以上;②部分缓解（PR）：靶病灶或活性病灶最长径总和减少30 %以上;③稳定（SD）：介于PR和PD之间;④进展（PD）：靶病灶或活性病灶最长径总和增加20 %以上，或出现新的病灶。以CR+PR+SD计算疾病控制率（Disease control rate，DCR）。（2）生存率：将患者第1次TACE治疗定为起始事件，将患者死亡和失访定为失效事件，两者时间差定为总生存时间（Overall survival，OS）。统计6、12、24、36个月和48个月的累计生存率情况。观察期终点为2020年6月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AFP阴性组与AFP阳性组临床特征分析

两组性别、年龄、肿瘤负荷、肝功能Child-Pugh分级评分、肝癌巴塞罗那分期及门静脉癌栓等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 AFP阴性组与AFP阳性组及AFD阳性分组患者治疗后肿瘤反应率比较

治疗后，AFP阴性组第6、12个月的疾病控制率高于AFP阳性组（P<0.05）;第1、3个月疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;AFP≤400 ng/mL组与AFP>400 ng/mL组不同随访时间的疾病控制率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2～3。

2.3 分组生存情况比较

AFP阴性组与AFP阳性组患者的6、12、24个月生存率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），36个月和48个月生存率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。AFP≤400 ng/mL组与AFP>400 ng/mL组患者在各个时间段的生存率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4～5。

3 讨论

AFP是一种人胚胎发育期分泌的糖蛋白，在正常成人血清中含量极低，当肝细胞发生癌变时，大约有70%的患者出现血清AFP升高。本组114例患者中，78例AFP升高（AFP>20 ng/mL），阳性率为68.42%。但临床关于AFP阳性肝癌和AFP阴性肝癌接受相同手术治疗后的临床效果和预后的观察研究结果不尽一致。部分研究认为，AFP阳性肝癌预后较好，生存时间长[6]，原因分析如下：（1）肝癌患者AFP异常升高较临床症状出现早8～11个月[7-8]，术后随访时血清AFP再次升高也往往先于影像学发现，有利于早期诊断和治疗;（2）与肿瘤组织中的细胞分化程度有关，当肝癌细胞分化极差时，往往失去合成AFP的能力，致使患者从发病到死亡AFP持续阴性，此时无法利用AFP有效发现直径较小的肝癌病灶，而不利于肝癌患者的早期检出、救治和预后[9]。另有研究认为，AFP与肝癌细胞的恶性生长、转移和侵袭密切相关[10]，AFP阳性肝癌的恶性程度更高，发展更快，浸润性更强，更容易发生转移[11]，患者的预后及存活率更差，同时对药物的敏感性也低于AFP陰性的患者[12-13]。AFP阴性表达者预后好，生存时间长[14-15]。Chi等[16]将AFP分为5个水平进行分析显示，AFP位于第一水平（1.04～4.10 μg/L）的患者术后5年的生存率最佳。总之，多数研究表明，不同AFP水平的肝癌患者，其术后预后存在显著性差异，AFP是影响肝癌患者预后的独立因素[17-19];有学者提出，AFP≥400 μg/L可作为肝癌诊断的辅助性指标，且对患者预后有一定预测价值[20]。

AFP阴性肝癌和AFP阳性肝癌的临床病理特征和预后存在差异，提示两者发生、发展的分子生物学机制可能存在不同。目前研究认为，AFP可能通过以下三个环节影响肝癌的预后：（1）AFP可提高肝癌细胞的增值速度：现有研究显示，AFP可提高肝癌细胞HepG2的增值速度，有丝分裂合成期的比例明显升高;（2）AFP具有免疫抑制作用：AFP诱导抗原递呈细胞凋亡，进而使其功能受损，导致肝癌患者对肿瘤免疫识别和攻击受到抑制，从而促进肝癌细胞生长;（3）AFP具有调控作用：调控淋巴细胞表达肿瘤相关坏死因子及其家族，抑制肝癌细胞凋亡、促进淋巴细胞凋亡，有助于肝癌细胞逃逸宿主的免疫监视，进而导致疾病进展。

TACE是目前治疗中晚期肝癌的首选非手术方案，甲胎蛋白水平与中晚期原发性肝癌TACE术后疗效有一定的相关性，TACE对AFP阴性的患者有更好的疗效和预后，这对临床诊断及预后评估有重要意义。

[参考文献]

[1] Harris PS，Hansen RM，Gray ME，et al. Hepatocellular carcinoma surveillance：An evidence-based approach[J].World Journal of Gastroenterology，2019，25（13）：1550-1559.

[2] 唐庆贺，胡惠，梁军.经导管肝动脉化疗栓塞术后胆汁瘤的诊治[J].中国实验诊断学，2018，22（7）：80-81.

[3] Zhu B，Junrong WU，Shu H，et al. Diagnostic value of serum oxaphosphatase 1 level in α-fetoprotein negative primary liver cancer[J]. China Medical Herald， 2019，8（26）：104.

[4] 唐定，胡智强，邓洲子，等.经导管肝动脉化疗栓塞术联合经皮穿刺微波消融术对肝癌患者血清AFP，CEA，CA19-9水平的影响[J].癌症进展，2019，17（23）：70-72.

[5] Lencioni R，Llovet JM. Modified RECIST（mRECIST） assessment for hepatoocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis，2010，30（1）：52-60.

[6] 郭致平，殷芳.甲胎蛋白、亮氨酸氨基肽酶及α-L-岩藻糖苷酶表达水平单独和联合检测诊断原发性肝癌的应用价值[J].中国综合临床，2020，36（2）：109-113.

[7] 袁秀梅，常若云，魏莲花，等.血清维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导蛋白和甲胎蛋白水平在慢性丙型肝炎，肝硬化和原发性肝癌中的比较[J].中国卫生检验杂志，2020（17）：2106-2108.

[8] Kim S，Bolatkan A，Kaneko S，et al. Deregulation of the histone lysine-specific demethylase 1 is involved in human hepatocellular carcinoma[J].Biomolecules，2019，9（12）：112.

[9] Kong DS，Yuan JJ，Chen XF，et al. Analysis of prognosis and influencing factors of short-term prognosis in patients with primary liver cancer and microvascular invasion treated by resection with wide margin[J]. Clinical Misdiagnosis & Mistherapy，2019，26（3）：97.

[10] 苏纯洁，何前进，毛伟明，等.沉默AFP表达对肝癌细胞侵袭转移的影响及机制[J].山东医药，2019，59（4）：44-47.

[11] 邹珍珍，王坤，何璐，等.异常凝血酶原和甲胎蛋白联合检测在原发性肝癌中的临床价值[J].检验医学与临床，2019，16（12）：1771-1773.

[12] Kornberg A，Schernhammer M，Kornberg J，et al. Serological risk index based on alpha-fetoprotein and C-reactive protein to indicate futile liver transplantation among patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. Digestive Diseases & Sciences，2019，25（19）：93.

[13] 闫乐乐，倪才方，李智，等.肝细胞癌患者经肝动脉化疗栓塞术后AFP、脱-γ-羧基凝血酶原水平的变化及其对治疗效果的预测价值[J].临床肝胆病杂志，2019，35（1）：109-113.

[14] 宋衍秋.联合检测血清甲胎蛋白，癌胚抗原和糖类抗原125水平对原发性肝癌的诊断价值[J].中国中西医结合消化杂志，2019，27（4）：294-297.

[15] 陈壮荣，黄伟，陈灵芝，等.甲胎蛋白、胸苷激酶1、Dickkopf相关蛋白1联合检测在原发性肝癌中的诊断价值[J].癌症进展，2019，11（17）：88.

[16] Chi CT，Chau GY，Lee RC，et al. Radiological features and outcomes of combined hepatocellular cholangiocarcinoma in patients undergoing surgical resection[J]. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan Yi Zhi，2019，11（24）：78.

[17] 朱艳，夏芹芹，罗俊，等.甲胎蛋白，甲胎蛋白异质体与TNF-α因子联合检测在原发性肝癌诊断中的应用价值[J].临床和实验医学杂志，2020，19（4）：51-54.

[18] 王仕模，胡永浩，李强. AFP水平与原发性肝细胞癌手术患者预后的相关分析[J]. 中华肝胆外科杂志，2017， 23（2）：134-136.

[19] Fang X，Wen X，Ye J.Analysis of the value of alpha-fetoprotein combined with serum abnormal prothrombin in the diagnosis of primary liver cancer[J].Contemporary Medicine，2019，2（11）：163.

[20] 周曉萍，杨德芬，陆建伟，等.甲胎蛋白阴性原发性肝癌患者C反应蛋白和补体水平及其临床应用价值[J].广西医学，2019，41（11）：19-21.

（收稿日期：2021-08-01）

[基金项目] 浙江省医药卫生科技计划项目（2017KY675）