饶建　余增容　吴庭安

【摘要】 目的 探讨全肝或部分肝的三维适形半野轮照放射治疗（放疗）技术治疗局部晚期原发性肝癌的临床疗效。方法 40例局部晚期肝癌， 随机给予三维适形半野轮照放疗技术治疗（放疗组）和最佳支持治疗（对照组）， 各20例。观察两组中位总生存期（OS）、中位无疾病进展时间（DFS）， 并观察放疗组治疗并发症情况。结果 放疗组中位总生存期10.0个月， 中位无疾病进展时间（DFS）7.0个月；对照组中位总生存期7.0个月， 中位无疾病进展时间3.0个月；放疗组中位总生存期、中位无疾病进展时间均优于对照组（P<0.05）。放疗组未见肝功能进行性恶化、黄疸、腹水等放射性肝炎症状发生。结论 根据患者的个体情况采用半野轮照放疗技术作为局部晚期原发性肝癌辅助治疗手段， 可获得较好疗效， 毒副作用可耐受。

【关键词】 原发性肝癌；适形放疗；半野照射

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.006

Clinical effect by three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy in the treatment of locally advanced primary liver cancer RAO Jian， YU Zeng-rong， WU Ting-an. Guangdong Jiangmen City Central Hospital， Jiangmen 529070， China

【Abstract】 Objective To investigate clinical effect by three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy for whole or partial liver in the treatment of locally advanced primary liver cancer. Methods A total of 40 patients with locally advanced liver cancer were randomly given three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy （radiotherapy group） and best supportive care for treatment （control group）， and each group contains 20 cases. Observation was made on median overall survival （OS）， median disease-free survival （DFS） in both groups， and complications in the radiotherapy group. Results The radiotherapy group had median overall survival as 10.0 months and median disease-free survival as 7.0 months. The control group had median overall survival as 7.0 months and median disease-free survival as 3.0 months. The radiotherapy group had all better median overall survival and median disease-free survival than the control group （P<0.05）. The radiotherapy group had no complications with radiation hepatitis symptoms， such as liver function ingravescence， jaundice and ascites. Conclusion Implement of semi-field irradiation radiotherapy on the basis of individual situation in patients provides excellent curative effect in treating locally advanced primary liver cancer， along with tolerable toxic and side effects.

【Key words】 Primary liver cancer； Conformal radiotherapy； Semi-field irradiation

原发性肝癌是一种常见又难治的恶性肿瘤。全球新发肝癌病例中， 53%发生在我国， 2000年发病率达54.7/10万[1]。局部晚期肝癌指肿瘤巨大和（或）多发子灶、癌栓、肝门淋巴结转移而不能手术切除， 不仅比例较高， 达到临床首诊的70%～80%， 而且病情重、进展极快， 若不进行有效干预， 大多生存时间很短[2]。目前局部晚期肝癌仅小部分可行肝动脉化疗栓塞术（TACE）、靶向治疗（如索拉非尼）， 且疗效不佳。放射治疗在肝癌治疗中已有广泛应用， 但对局部晚期肝癌， 顾忌到肝功能耐受， 局部大野、多野调强、局部高剂量等技术条件开展困难。为此， 作者设计了全肝或部分肝的三维适形半野轮照放疗技术来治疗局部晚期原发性肝癌， 并取得了较好的临床效果， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2014年1月～2016年4月本院肿瘤科收治的40例局部晚期原发性肝癌患者作为研究对象， 男35例， 女5例， 年龄38～71岁， 平均年龄50.0岁。纳入标准：①病理确诊肝细胞肝癌；②无肝外器官转移；③一般情况较好， 无严重器质性疾病， 美国东部肿瘤合作组（ECOG）评分为0～2分， Child-pugh肝功能分级为A、B级；④不适宜手术， a.肿瘤巨大， 如切除剩余肝不能代偿， b.肿瘤多发≥4个， 分布在肝一侧或两侧；⑤可行肝动脉介入治疗， 但以下情况介入治疗并非首选手段， 即肝肿瘤巨大且周围有多发子灶、肝肿瘤包膜不完整、有门静脉、下腔静脉癌栓；⑥以及符合条件①～③， 既往行肝动脉介入治疗或肝癌切除术后病情进展者。入组患者随机分为放疗组与对照组， 每组20例。两组年龄、性别、病理类型、肿块特征等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 治疗方法 对照组可行肝动脉介入者予肝动脉介入治疗；不适宜行肝动脉介入的患者（区域淋巴结转移、多发弥漫病灶）， 予索拉非尼靶向治疗。放疗组采用全肝或部分肝的三维适形半野轮照放疗技术， 采用西门子公司Primus或VARIAN直线加速器。放疗前行CT模拟定位。①根据国际辐射单位与测量委员会（ICRU） 62号报告定义大体肿瘤区（GTV）、临床靶区（CTV）、计划靶区（PTV）。本研究规定GTV为肝癌所有病灶、癌栓、转移淋巴结， CTV包括GTV及1～3 cm肝组织， 必要时包括全肝。实际治疗中， 如有部分肝组织未见可疑病灶， 应尽量在设野时保护。②勾画靶区后， 使用PINNACLE计划系统， 设一对对穿适形照射野， 采用铅挡块或多叶光栅保护周围器官， 以等中心点设置左右或头足方向的半野照射。③实施放疗时， 以等中心为分界， 分别设右半野照射及左半野照射， 先予右半野放疗， DT 20 Gy/10次， 2周完成， 再予左半野放疗， 剂量分割与右半野相同。治疗结束后， 可视患者获益情况及放疗反应， 考虑进一步对GTV缩野放疗， 局部推量20～30 Gy。注意一定要保护好健侧肾脏， 使双肾平均剂量<15 Gy。记录放疗期间及放疗后1个月肝肾功能、血常规、消化道反应；放疗后每个月复查CT或核磁共振成像（MRI）。

1. 3 观察指标 观察两组中位总生存期、中位无疾病进展时间， 并观察放疗组治疗并发症情况。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验；中位数采用非参数检验；采用Radit及Kaplan-Meier法计算总生存期与无疾病进展时间并绘制生存曲线图。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床疗效 所有患者中位随访时间12个月（3～24个月）， 无失访。放疗组14例部分肝半野轮照， 6例全肝半野照射， 中位总生存期10.0个月， 中位无疾病进展时间7.0个月， 有2例随访23、24个月仍生存。对照组6例行局部病灶TACE， 2例口服索拉非尼， 12例支持治疗或中药治疗， 中位总生存期7.0个月， 中位无疾病进展时间3.0个月。放疗组中位总生存期、中位无疾病进展时间均优于对照组（P<0.05）。总生存期、无疾病进展时间曲线。见图1。

2. 2 放疗组毒性 肝功能改变者6例；曾出现恶心呕吐者、胃纳下降等消化道症状者10例；白细胞下降Ⅰ级者5例；未见3、4级毒性者。未见肝功能进行性恶化、黄疸、腹水、碱性磷酸酶升高等放射性肝炎症状发生。

3 讨论

原发性肝癌是一种常见又难治的恶性肿瘤。尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法， 但是在确诊时大部分患者已达中晚期， 往往失去了手术机会， 据统计仅约20%的患者适合手术[3]。对于不能手术局部晚期肝癌的治疗， 主要采用肝动脉介入、放疗、全身化疗、靶向治疗等治疗方法。尚缺乏公认有效的治疗原则， 总体治疗效果不理想。肝动脉介入治疗是目前应用最广泛的局部治疗手段。但对于肝肿瘤巨大且周围有多发子灶、肝肿瘤包膜不完整、有门静脉、下腔静脉癌栓的患者， 介入治疗的疗效并不令人满意。现代认识侵袭转移是肝癌生物学特性的核心， 其表现为多中心发生和肝内转移， 最新研究发现肝癌多中心发生和肝内转移分别为19.5%～27.5%和59.4%～69.5%[4]， 介入治疗难以有效治疗肝内微转移病灶。FOLFOX4方案联合化疗， 有效率仅4.2%[5]；以索拉非尼为主的靶向治疗， 总生存也仅提高2.3个月[6]。

肝癌是放射敏感肿瘤， 放疗有重要地位， 已有大量临床实践证实放疗对肝癌巨大肿块、门静脉癌栓、区域淋巴结转移有效[7， 8]。肝癌放疗主要有精确放疗（适形、调强放疗）， 常规放疗（大野对穿照射）及全肝移动条野放疗3种技术。针对<5 cm小肝癌的立体定向放疗已达到与手术相似的结果[9]。但因多中心发生和肝内微转移灶在肝癌普遍存在， 三维适形放疗、调强放疗难以在局部晚期肝癌治疗中取得满意的疗效；临床靶区包含所有肿瘤及子灶的常规放疗， 因照射野过大， 为避免严重急性放射损伤， 只能将单次照射剂量减少， 难以采用180～200 cGy的常规分割， 降低了对肿瘤细胞杀伤的生物效应。本科郑作深[10]于2007年报告了460例巨大肝癌用改良全肝移动条野放疗治疗的经验， 其中采用全肝移动条野放射+缩野技术+分段放疗组mTD 50～60 Gy共73例， 临床受益率100.0%， 1、3、5年生存率分别为90.2%、47.9%和10.9%。说明该方法不但疗效好， 而且能为大多数患者接受， 具有实用意义， 是一个值得推广的技术。该技术的优点是：对局部肿瘤细胞是一种加速方案治疗， 提高了对肿瘤细胞杀灭的生物效应， 对整体正常器官讲， 却是延迟方案治疗。但也有以下缺点：①剂量计算复杂， 不能应用TPS进行剂量计算；②剂量验证困难， 需有条件的肿瘤中心进行实际测定；③摆位误差大；④对部分肝功能储备差的患者， 放疗时应保留一部分正常肝组织不受照射， 移动条放疗难以做到适形保护；⑤正常器官不能做到适形保护。本研究采用全肝或部分肝的三维适形半野轮照放疗技术治疗原发性肝癌。这项技术综合以上3种放疗技术的优点， 首先按照适形放疗定义勾画临床靶区， 包括所有可见病灶及可能浸润的肝组织；治疗时采用2野对穿照射， 尽量保护正常肝组织；半野轮照是本研究的技术创新， 吸收了移动条野放疗的优点。采用这项技术， 克服了3种放疗技术的缺点， 简单易行， 安全性高。本研究设立对照组， 提高了结论的循证证据级别。

本研究结果显示， 对于局部晚期肝癌， 采用全肝或部分肝的轮照技术放疗， 较最佳支持治疗、TACE或索拉非尼治疗， 无论无疾病进展时间还是总生存期， 均有显著改善。提示对于以缓解症状， 延长生存时间为目的的姑息放疗， 即使给以较低的放疗剂量也是可能使患者受益的。本组病例在肝功能、血常规的随访结果显示可以耐受， 也说明采用合适的治疗技术及照射剂量， 肝癌放疗是安全的。本研究不足为病例数太少， 不能进行亚组分析、多因素分析， 且肝癌全身转移对生存时间影响也较大。

对于局部晚期肝癌， 采用全肝或部分肝的轮照技术， 克服了适形调强放疗、常规设野放疗、全肝移动条野放疗3种放疗技术的缺点， 简单易行， 安全性高， 是一种局部晚期原发性肝癌的全新放疗模式， 有望为这些患者带来新的希望。

参考文献

[1] Elserag HB. Hepatocellular carcinoma： an epidemiologic view. Journal of Clinical Gastroenterology， 2002， 35（5 Suppl 2）：S72-S78.

[2] 程树群， 卫旭彪， 吴孟超. 提高进展期（巴塞罗那分期C期）肝细胞癌疗效的有效途径. 中华外科杂志， 2015， 53（5）：324-327.

[3] Zeng ZC， Fan J， Tang ZY， et al. A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2005， 61（2）：432-443.

[4] Qiang L， Jian W， Juzi JT， et al. Clonality analysis for multicentric origin and intrahepatic metastasis in recurrent and primary hepatocellular carcinoma. Journal of Gastrointestinal Surgery， 2008， 12（9）：1540-1547.

[5] 杨柳青， 秦叔逵， 赵宁莉， 等. FOLFOX 4方案治疗中晚期原发性肝癌的临床研究. 临床肿瘤学杂志， 2013， 18（2）：108-113.

[6] Cheng AL， Kang YK， Chen Z， et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma： a phase Ⅲ randomized， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet Oncol， 2009， 10（1）：25-34.

[7] Huang YJ， Hsu HC， Wang CY， et al. The treatment responses in cases of radiation therapy to portal vein thrombosis in advanced hepatocellular carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2009， 73（4）：1155-1163.

[8] 张孔志， 余文昌， 陈示光， 等. TACE 联合放疗对原发性肝癌合并门静脉癌栓患者生存的影响. 中国肿瘤临床， 2012， 39（1）：35-37.

[9] Wahl DR， Stenmenk MH， Tao Y， et al. Outcomes after stereotactic body radiotherapy or radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol， 2016， 34（5）：452-458.

[10] 郑作深. 突破放射治疗禁区-460例巨大肝癌放射治疗经验总结. 中国医疗前沿， 2007， 2（8）：54-56.

[收稿日期：2016-09-07]