张少岩 李月红 杨画 王炜 武向兰

探寻高出血风险的血液透析(HD)患者安全、有效、简捷的抗凝治疗方案一直是透析医护人员关注的重点。局部枸橼酸抗凝(RCA)作为一种非全身抗凝方式，其出血风险小，在床旁肾脏替代治疗中的有效性和安全性已得到证实，在高出血风险患者的HD中也被推荐使用[1]。RCA-HD治疗方案因其流程复杂、临床缺少无钙透析液等原因在HD中应用受限，目前国内外尚缺乏规范的简化RCA-HD治疗方案。本研究采用简化RCA-HD治疗方案，使用低钙透析液，无需静脉补充钙剂，通过监测透析2 h滤器后游离钙离子浓度调节枸橼酸钠输注速度，透析单次治疗时间为4 h，探讨其安全性、有效性、可操作性和透析充分性。

对象与方法

1.对象：2017年3月～2018年8月于我院HD中心进行简化RCA-HD治疗方案抗凝的高出血风险透析患者64例，其中男42例，女22例，年龄23～89岁，平均年龄(58.3±19.1)岁，透析时间0～6个月，干体重41.4～98.1 kg，平均干体重(62.7±4.7)kg。纳入标准：存在活动性出血或有出血倾向、围手术期、有创操作、手术前后、血小板水平低(<60×109/L)、有凝血功能障碍、便隐血阳性且血红蛋白下降、肝硬化等不宜使用肝素抗凝的透析患者。排除标准：血流量<150 ml/min、严重肝功能障碍、恶性肿瘤、不可逆的低氧血症[氧分压(PO2)≤60 mmHg]及严重低血压(血压≤90/60 mmHg)患者。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般临床资料：收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、透析时间、干体重、透析通路及原发疾病类型、高出血风险原因。

(2)简化RCA-HD治疗方案：使用费森尤斯4008S透析机和NIPPRO-150G透析器对患者进行HD，单次治疗的时间为4 h，根据患者的干体重和水肿情况确定超滤量，血流量为150 ml/min，使用1.25 mmol/L含钙透析液，流量为300 ml/min，根据透析前血清游离钙水平，采用4%枸橼酸钠抗凝剂以300～375 ml/h(血流速度的2.0～2.5倍)由管路动脉端泵入体外循环，通过血气检测仪测定透析2 h滤器后血游离钙(2 h游离钙)水平，根据钙离子浓度以10～20 ml/h为单位调整枸橼酸钠抗凝剂速度，使透析2 h游离钙水平保持在0.8～1.0 mmol/L。抽血位置分别为动、静脉端的采血口，抽血时只暂停超滤，其余透析参数不变。收集患者透析治疗中的临床资料，包括动脉端泵入体外循环的枸橼酸钠量、透析中血压、管路动静脉压、跨膜压及透析前(0 h)、透析2 h、透析4 h游离钙水平、透析器凝血分级及发生不良事件情况(包括低钙血症、酸碱失衡、透析中断、滤器凝血和失血等)、透析前及透析后的血红蛋白、白蛋白、血磷、血钾、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。管路及透析器凝血情况分4级，凝血0～Ⅱ级为抗凝有效[2]。透析过程中记录透析时间，计算完成预定4 h透析治疗的比例，记录透析管路及透析器凝血状况，观察抗凝有效性。

结 果

1.患者一般临床资料：64例患者中透析通路为动静脉内瘘32例，半永久中心静脉置管8例，临时中心静脉置管24例。原发疾病包括慢性肾小球肾炎22例、糖尿病肾病14例、高血压肾病8例、多囊肾4例。高出血风险原因分别为近期出血14例(包括6例活动性出血)、围手术期27例、有创操作前后16例、肝素诱导的血小板减少症(HIT)1例，其余为评估出血风险高危HAS-BLED评分≥3分)的患者(合并腹主动脉瘤、多发性骨髓瘤或凝血功能较差等)。

2.患者透析治疗的相关指标及不良反应发生情况：患者0 h游离钙水平为(1.15±0.32)mmol/L，透析2 h游离钙水平为(0.77±0.04)mmol/L，透析4 h游离钙水平为(0.80±0.09)mmol/L。动脉端泵入体外循环的枸橼酸钠量为(350.1±14.0)ml/h，KT/V为0.94±0.02。透析中患者收缩压为(167.0±22.6)mmHg，舒张压为(94.5±7.8)mmHg。透析机显示静脉压为(28.5±40.3)mmHg，动脉压为(-20.5±26.2)mmHg，跨膜压为(-11.0±62.2)mmHg。患者透析过程中均未出现口周麻木、肌肉抽搐、血压下降和心律失常等不适，治疗后24 h内无新发出血事件或原有出血加重情况。

3.影响枸橼酸用量的相关性分析：Pearson相关分析结果显示，枸橼酸用量与性别(r=-1.816)、干体重(r=0.204)、Hb(r=0.008)、PLT(r=0.153)、血肌酐(r=-0.088)、0 h游离钙(r=-0.547)均无明显相关性(P>0.05)，与2 h游离钙呈负性相关(r=-0.228，P<0.05)。

4.透析过程中凝血情况：所有患者通过简化RCA-HD共行400例次HD治疗，396例次完成预定4 h透析治疗抗凝治疗，总有效率为99%(396/400)，发生Ⅲ级凝血4例，透析3小时30分终止下机，占1%(4/400)。

5.简化RCA-HD治疗前后患者血红蛋白、电解质、肾功能及凝血功能相关指标比较：简化RCA-HD治疗前、后患者血红蛋白、白蛋白、游离钙、血磷、血钾、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板计数、PT、APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

讨 论

RCA通过与血液中游离钙离子结合，阻断凝血级联反应，抑制凝血酶形成，实现体外抗凝[3]，枸橼酸与钙形成的复合物半衰期为2～3 min，是一种安全的局部抗凝剂[4]。有研究表明，枸橼酸钠除有抗凝作用外，还以浓度依赖性方式影响血小板和白细胞的活化和粘附，在一定范围内可改善生物相容性，并能减少HD诱导的炎症反应[5-6]。已有研究证实RCA在不同血液净化方式包括HD、血液透析滤过(HDF)和连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)中的良好抗凝效果和安全性[7-8]。枸橼酸与透析液中钙离子螯合，部分经血液透析清除。RCA作为一种理想的抗凝方式，被2012年肾脏疾病改善全球预后临床实践指南(KDIGO)建议为危重患者的首选抗凝方式[1]，是急性肾损伤、成人和儿童CRRT的标准抗凝剂。

表1 简化RCA-HD治疗前后患者血红蛋白、电解质、肾功能及凝血功能相关指标比较

传统RCA方案繁琐，限制了其临床应用，尤其在基层医院未能广泛开展。美国一项关于CRRT简化抗凝方案的研究中使用2.2%的枸橼酸和含有1.5 mmol/L钙离子透析液时，不需要静脉补充钙剂[9]，未出现出血事件、低钙血症和枸橼酸中毒，避免了静脉补充钙需要置入外周静脉导管或中央静脉导管的弊端[10]。带枸橼酸模块的CRRT机使用自动算法调整钙离子浓度，通过优化补充钙剂方法达到简化抗凝方案的目的[11]。

有关简化RCA-HD治疗方案的研究较少。一项关于RCA-HD治疗方案安全性和可行性的研究中使用无钙无镁的透析液，通过钙/镁再注射补充，该RCA-HD治疗方案保证了危重患者的HD疗程[12]。国内有研究采用含有1.25 mmol/L钙离子的透析液，分别在透析器前及静脉壶前输注4%枸橼酸钠，无需静脉补充钙剂，提高了抗凝效率[13]。RCA在有肝素使用禁忌症的患者中发挥了重要作用，甚至可能替代肝素成为HD患者的主要抗凝方式[6]，研究如何简化其抗凝方案可以更好地推广RCA-HD的应用，具有重要意义。RCA标准抗凝方案需要静脉补充钙剂及频繁抽血，枸橼酸用量大，治疗费用较高。本研究中简化了RCA-HD治疗方案，通过血液透析管路的动脉端输入枸橼酸抗凝剂，采用1.25 mmol/L钙透析液，通过成比例减少血流量、透析液流量及监测透析2 h滤器后钙离子浓度调节枸橼酸钠输注速度，无需静脉端补充钙剂及滤器前后多次输注枸橼酸即可达到充分抗凝、维持正常透析4 h的目的。相对其他方案，此方案操作简单，更易于推广。本研究HD治疗中血流量为150 ml/min，使用1.25 mmol/L含钙透析液，流速为300 ml/min，枸橼酸钠抗凝剂用量为(350.0±14.1)ml/h，即可维持透析2 h滤器后游离钙水平为(0.77±0.04)mmol/L，达到抗凝效果，枸橼酸用量与2 h游离钙水平呈负相关，完成4 h透析的抗凝有效率为99%，仅1%(4例次)在透析3.5 h发生Ⅲ级凝血，透析终止提前下机。KT/V为0.94±0.02，基本满足透析充分性要求。透析过程中患者无低钙血症、高钠血症、心律失常等不良事件发生，所有患者治疗后24 h内无新发出血事件或原有出血加重。简化RCA-HD治疗前、后患者凝血及其他指标比较差异无统计学意义，证明简化RCA方案在高出血风险患者HD治疗中具有有效性和安全性，值得临床推广。

本研究的抗凝过程中枸橼酸用量根据透析2 h时滤器后血游离钙进行调整，与干体重无明显相关性，如何能更精准调整、同时保障透析充分性还需进一步临床随机对照试验探讨。