刘净悦 李杰 杨洁 袁军 王瑞仓 张晓霞 郝洪岭

贫血为血液科最常见的症状之一，分析红细胞形态学特点及不同实验室指标可以为贫血病因诊断提供依据。现将河北省人民医院收治的251例大细胞性贫血患者的病因、临床及实验室检查特点总结报道如下。

对象与方法

1.对象：纳入2016年8月～2019年8月就诊于河北省人民医院血液科的初诊大细胞性贫血患者251例，其中男139例，女112例，年龄14～95岁，中位年龄63岁，年龄<60岁者101例，年龄≥60岁者150例。大细胞性贫血定义为平均红细体积(MCV)>100 fl，Hb成人男性<120 g/L、女性<110 g/L。各类型血液系统疾病的诊断标准均参照《血液病诊断及疗效标准》(第四版)[1]。

2.方法：回顾性分析251例大细胞性贫血患者的病因、外周血细胞参数、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素(TBil)、间接胆红素(IBil)、叶酸(FA)、维生素B12(VitB12)、铁蛋白(SF)、糖类抗原153(CA153)的特点。

结 果

1.病因构成分析：251例大细胞性贫血患者中，巨幼细胞贫血(MA)85例(33.86%)，急性白血病(AL)41例(16.33%)，再生障碍性贫血(AA)30例(11.95%)，骨髓增生异常综合征(MDS)30例(11.95%)，溶血性贫血(HA)18例(7.17%)，多发性骨髓瘤10例(3.98%)，慢性淋巴细胞白血病5例(1.99%)，慢性粒单核细胞白血病5例(1.99%)，原发性血小板减少性紫癜4例(1.59%)，慢性粒细胞白血病3例(1.20%)，阵发性睡眠性血红蛋白尿2例(0.80%)，原发性骨髓纤维化2例(0.80%)，原发性血小板增多症2例(0.80%)，毛细胞白血病1例(0.40%)，套细胞淋巴瘤1例(0.40%)，恶性肿瘤2例(0.80%)，药物性大细胞贫血1例(0.40%)，酒精性肝病1例(0.40%)，病因未明8例(3.19%)。MA患者中，年龄≥60岁者58例(68.24%)，年龄<60岁者27例(31.76%)；AL患者中，年龄≥60岁者为22例(53.66%)，年龄<60岁者19例(46.34%)；AA患者中，年龄≥60岁者13例(43.33%)，年龄<60岁者17例(56.67%)；MDS患者中，年龄≥60岁者20例(66.67%)，年龄<60岁者10例(33.33%)；HA患者中年龄≥60岁者12例(66.67%)，年龄<60岁者6例(33.33%)。

2.不同病因患者外周血细胞比较：MA、AA主要以全血细胞减少为主；MDS主要表现为贫血伴或不伴其他两系血细胞减少；AL主要表现为贫血、血小板减少伴WBC增多；HA则主要表现为单纯贫血。HA组患者Hb明显低于MA(P=0.025)、AL(P=0.027)、MDS组(P=0.004)，但与AA组比较差异无统计学意义(P=0.171)。HA、AA组以重度和极重度贫血为主(Hb≤60 g/L患者占比分别为72.22%、56.67%)，MA、AL、MDS组以轻、中度贫血为主(Hb>60 g/L患者占比分别为60.00%、56.10%、73.33%)。AL组WBC升高显著，与其他各组比较差异有统计学意义(P<0.01)。各组间PLT水平比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中AL及AA组的PLT减低最显著，MA及MDS组次之，HA组一般无PLT减低。网织红细胞计数在各组均有升高、正常或降低，HA组RC%升高显著，与其他各组相比差异有统计学意义(P<0.01)。各病因患者平均红细胞体积(MCV)和红细胞体积分布宽度(RDW)比较结果显示，MA及HA组MCV值显著升高，与其他各组比较差异均有统计学意义(P<0.01)，但HA及MA组间差异无统计学意义(P=0.194)，且AL、AA、MDS组间差异无统计学意义(分别为P=0.357、P=0.600、P=0.196)。MA组及HA组RDW值均显著升高，与其他各组比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 不同病因患者外周血细胞水平比较[M(P25，P75)]

3.不同病因患者生化指标比较：MA及HA组的LDH升高明显，两者间差异无统计学意义(P=0.184)，与其他组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。85例MA患者中，74例(87.06%)伴LDH升高；18例HA患者中，16例(88.89%)伴LDH升高。HA组的TBil及IBil升高明显，且与其他各组比较差异有统计学意义(P<0.01)，MA组TBil及IBil低于HA组，但明显高于其他各组(P<0.01)；其他3组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同病因患者生化指标比较[M(P25，P75)]

4.不同病因患者FA、VitB12、SF及CA153水平比较：各组患者FA水平比较差异无统计学意义(P=0.924)。MA组VitB12水平较其他各组明显减低，AL组明显升高(P<0.01)。SF在AL、AA、MDS、HA各组均有不同程度升高，AL、MDS、HA组与MA组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其他各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。MA和HA组的CA153明显升高(P<0.01)，两组间比较差异无统计学意义(P=0.399)。见表3。70例MA患者行血清CA153检测，其中52例(74.29%)有不同程度升高；16例HA患者行CA153检测，其中10例(62.50%)出现增高。

表3 不同病因患者FA、VitB12、SF及CA153水平比较[M(P25，P75)]

讨 论

本研究结果显示，大细胞性贫血的常见病因前5位依次是MA、AL、AA、MDS、HA。MA为大细胞性贫血的最常见病因，占全部病例的33.86%；叶酸或VitB12缺乏是引起MA的最常见原因。本组85例MA患者中，58例(68.24%)为年龄≥60岁的老年患者，这些患者多数有饮食欠佳、进食肉类及蔬菜较少病史，或伴消化道疾患、牙齿脱落等。也有部分患者由于各种原因控制饮食或机体维生素B12、叶酸的消耗增加进而导致MA的发生。MDS和HA亦是大细胞性贫血的常见病因。本研究中，30例MDS患者中20例(66.67%)为老年患者；18例HA患者中，12例(66.67%)为老年患者。提示对于老年性大细胞贫血患者应注意MA、MDS及HA的鉴别。

本研究结果显示，MA、AA主要表现为全血细胞减少；MDS主要表现为贫血伴或不伴其他两系细胞减少；AL主要表现为贫血、PLT减少伴WBC增多；HA则主要表现为单纯贫血；出现不同临床表现的原因主要与各疾病发病机制有关。从贫血的严重程度来看，HA及AA多为重度和极重度贫血。MA及HA组MCV及RDW显著升高，且与其他各组比较差异均有统计学意义，因此，MCV及RDW在筛选MA及HA中有重要意义[2-3]。本研究结果显示，HA组的网织红细胞计数升高显著，且与其他各组比较差异显著，可以作为临床鉴别HA与其他类型贫血的一项重要依据[4]。

本研究还发现，MA及HA组患者的LDH升高，可能与两种疾病均可导致细胞破坏、大量LDH释放入血有关。有研究发现，LDH是诊断MA的敏感指标，其阳性率达100%，因此血清LDH检测有助于MA及HA的诊断[5]。也有研究表明LDH水平与HA的严重程度密切相关。本研究中，MA及HA组患者均存在不同程度TBil及IBil升高，且在HA组升高最为明显，AA组患者则很少出现TBil及IBil升高。综上，对于伴LDH及TBil、IBil升高的大细胞贫血患者，要注意鉴别MA及HA；对于LDH及TBil、IBil、网织红细胞计数未见明显异常的重度贫血且同时伴其他两系减少的患者，要注意排除AA可能。

本研究中，各组患者血清FA水平比较差异均无统计学意义，可能是因为FA水平易受多种因素影响，因此检测红细胞内FA较血清FA可更好反应映其真实水平[6]。有研究认为，巨幼细胞贫血并非均为FA、VitB12缺乏所致，有些病例系维生素B利用障碍，所以测得的血清VitB12和(或)FA并不低，因此不应仅靠FA、VitB12水平诊断巨幼细胞贫血[7]。本研究结果显示，AL患者VitB12增高，VitB12作为DNA合成的重要辅酶，其水平增高在恶性肿瘤中发挥重要作用[8]。肿瘤细胞恶性克隆对VitB12的需求增加，通过阻断正常细胞VitB12的供应途径或使其作为载体携带药物进入恶性细胞，对VitB12在肿瘤影像学诊断或治疗方面有重要意义。本研究中AL、MDS组的SF较MA组明显升高，提示肿瘤负荷高或存在急性感染或炎症等情况。有研究发现，铁蛋白增高与白血病细胞自噬活性下降有关[9]。因此，大细胞性贫血患者同时伴有白细胞及SF不同程度增高时，要注意排除AL的可能。

本研究还发现，74.29%的MA患者伴有不同程度的CA153升高。CA153作为一项肿瘤标志物，其水平增高常被认为与一些肿瘤相关性疾病有关，但在临床工作中，大多数CA153增高的MA患者进一步行相关检查后并未发现肿瘤的线索。目前多项研究结果显示，MA患者治疗前CA153水平明显升高，经补充造血原料后，CA153可下降至正常[10-12]。因此CA153升高不一定提示肿瘤相关性疾病，但其可作为MA的一项早期诊断指标。在MA与MDS的鉴别诊断中，贫血程度、MCV、SF、IBil水平的价值较小，而血清CA153联合VitB12、LDH检测可为两种疾病的鉴别诊断提供重要线索。本研究中，62.50%的HA患者也出现血清CA153增高。有研究结果显示，CA153水平与LDH水平呈正相关[13]，CA153的异常增高可能与MA或HA的严重程度呈正相关。因此，对于CA153增高的重度大细胞性贫血患者，如同时伴有网织红细胞计数、MCV、RDW、LDH、IBil水平升高，要注意排除HA。

综上所述，在大细胞性贫血的病因诊断中，外周血细胞参数、LDH、TBil、IBil、VitB12、FA、SF和CA153等实验室指标虽然不能作为诊断的特异性指标，但将各参数综合分析，可更好地提供诊断线索，提高诊断准确率。