高千仞 罗京

[摘要] 目的 觀察黄连温胆汤联合重复经颅磁刺激（rTMS）治疗痰热内扰型不寐的临床疗效。 方法 选择我院2018年1月～2019年2月收治的60例痰热内扰型不寐患者随机分为试验组与对照组，各30例。对照组给予黄连温胆汤治疗，试验组在对照组基础上联合rTMS治疗，连续4周。观察治疗前后两组匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分和中医证候评分的变化，并评价两组的临床疗效。 结果 与治疗前比较，试验组PSQI评分低于对照组，试验组中医证候评分明显低于对照组。试验组PSQI评分的临床疗效总有效率达86.67%，高于对照组的73.33%;试验组中医证候评分的临床疗效总有效率为86.67%，高于对照组的76.66%。 结论 低频rTMS联合黄连温胆汤治疗痰热内扰型不寐的疗效显著，值得推广。

[关键词] 不寐;重复经颅磁刺激;黄连温胆汤;痰热内扰

[中图分类号] R740          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）29-0021-04

Clinical study of Huanglian Wendan Decoction combined with repeated transcranial magnetic stimulation for treatment of sputum-heat internal disturbance induced insomnia

GAO Qianren1   LUO Jing2

1.Department of Encephalopathy，the People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou   350004，China;2.Department of Scientific Research，the People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou   350004，China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Huanglian Wendan decoction combined with repeated transcranial magnetic stimulation （rTMS） for the treatment of sputum-heat internal disturbance induced insomnia. Methods Sixty patients with phlegm-heat internal disturbance induced insomnia admitted to our hospital from January 2018 to February 2019 were randomly divided into the experimental group and the control group，with 30 patients in each group. The control group was treated with Huanglian Wendan decoction while the experimental group was treated with rTMS on the basis of the control group for 4 continuous weeks. The Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） scores and TCM syndrome scores of the two groups were observed before and after treatment，and the clinical efficacy of the two groups were evaluated. Results Compared with before treatment，the PSQI score of the experimental group was lower than that of the control group，and the TCM syndrome score of the experimental group was significantly lower than that of the control group. The total effective rate of clinical efficacy of the PSQI score in the experimental group was 86.67%， which was higher than 73.33% in the control group. The total effective rate of the TCM syndrome score in the experimental group was 86.67%，which was higher than 76.66% in the control group. Conclusion Low-frequency rTMS combined with Huanglian Wendan decoction is effective for the treatment of phlegm-heat internal disturbance induced insomnia，which is worthy of promotion.

[Key words] Insomnia; Repeated transcranial magnetic stimulation; Huanglian Wendan decoction; Phlegm-heat internal disturbance

近10年研究报告称，我国已有高达42.5%的人群患失眠症，失眠已成为影响人们正常生活的重要因素。失眠症是临床最常见的睡眠障碍，严重影响着人们的生活。中医学称之为“不寐”、“不得眠”、“不得卧”、“目不瞑”等[1]，而痰热内扰型是该病常见的临床中医证型，研究表明由痰浊、气滞、火热等因素造成的不寐患者占总数的49.64%。不寐（痰热内扰型）中医治疗上以清热化痰、和中安神为治法，方药以出自清代陆廷珍《六因条辨》的黄连温胆汤最为常用，经过反复临床验证，疗效肯定。重复经颅磁刺激（Repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种安全无创无痛的新技术[2]，能够调节睡眠[3]。本研究选取2018年1月～2019年2月我院脑病科及门诊部的60例痰热内扰型不寐患者，分别采用黄连温胆汤联合rTMS治疗及单独使用黄连温胆汤治疗，观察黄连温胆汤联合rTMS治疗痰热内扰型不寐的临床疗效，为治疗痰热内扰型不寐探寻疗效更佳的治疗方法，并为该治疗方法的推广提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机数字表法将60例痰热内扰型不寐患者分为试验组与对照组，各30例。两组患者的性别、年龄及病情程度比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组  单纯采用黄连温胆汤治疗，中药处方组成：黄连6 g，陈皮10 g，法半夏15 g，茯神20 g，竹茹15 g，枳实12 g，炒枣仁30 g，夜交藤30 g，郁金12 g，甘草6 g。中药来自福建中医药大学附属人民医院中药房，煎煮方法：统一中药房机器统一煎煮，每日一剂，分早、晚两次餐后30 min服用，一周6次（周一至周六服药，周日不服药），连续4周。

1.2.2 试验组  试验组在对照组方法基础上增加rTMS治疗。器械设备：经颅磁刺激仪（采用武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产，型号CCY-1型）。操作方法：刺激频率1 Hz，阈上强度80%，刺激时间为20 min，刺激部位为右侧前额背外侧皮质，每天1次，1周6次（周一至周六治疗，周日不治疗），连续4周。

1.3 观察指标和评定标准

1.3.1 匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）[4]评分及其临床疗效评定  使用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评估治疗前后（即0周和4周）的两组患者的睡眠质量，有18个自评条目分别为睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍，分成7个因子，每个因子按0分、1分、2分、3分计分，累积各因子得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，总分越高，表示睡眠質量越差。PSQI评分的临床疗效评定方法：疗效指数=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。PSQI评分的疗效标准[4]：①痊愈：75%≤疗效指数≤100%;②显效：50%≤疗效指数≤74%;③有效：25%≤疗效指数≤49%;④无效：疗效指数<25%。

1.3.2 中医不寐证候积分表[5]评分及其临床疗效评定  参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]的中医证候评分方法进行评分。有10个评估症状分别为主要症状4个（不寐、多梦、心烦懊恼、心悸不安）按0分、2分、4分、6分计分，次要症状4个（痰多黏稠、口苦咽干、头晕或头痛、大便秘结）按0分、1分、2分、3分计分，舌象脉象各1个按0分、1分计分，最后累加各症状得分为中医证候积分总分，范围为0～38分，得分越高，表示痰热内扰证越明显。中医证候评分的临床疗效评定方法：疗效指数=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。中医证候评分的疗效标准：参照《中医病证诊断疗效标准》[7]，根据治疗后中医证候变化情况进行制定[4]：①痊愈：消失或基本消失，80%≤疗效指数≤100%;②显效：明显改变，50%≤疗效指数≤79%;③有效：有所改变，30%≤疗效指数≤49%;④无效：没有改变，疗效指数<30%。

1.4 统计学方法

应用SPSS20.0统计软件进行数据处理，对于计量资料，符合正态分布的资料用（x±s）表示，采用t检验，不符合正态分布的资料用中位数或者四分位数间距表示，采用非参数检验比较，对于计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后PSQI总评分比较

治疗前两组PSQI评分比较不存在显著差异（P>0.05）;试验组与对照组治疗前与治疗后比较均存在显著性差异（P<0.05），两组治疗后评分均明显低于治疗前，提示两种干预手段均能降低不寐的PSQI评分，治疗后两组间评分比较存在显著性差异（P<0.05），试验组评分低于对照组，提示黄连温胆汤联合rTMS治疗比单纯使用黄连温胆汤治疗更能降低PSQI评分。见表2。

2.2 两组PSQI评分的临床疗效比较

两组患者基于PSQI评分的临床疗效比较有统计学差异（P<0.05），试验组临床疗效优于对照组。见表3。

2.3 两组中医证候评分比较

治疗前两组中医证候评分比较，差异显著有统计学意义（P>0.05）。试验组与对照组治疗前与治疗后比较均存在显著性差异（P<0.05），两组治疗后评分均明显低于治疗前，提示两种干预手段均能改善不寐的中医证候;治疗后两组间评分比较差异显著（P<0.05），试验组评分低于对照组，提示黄连温胆汤联合rTMS治疗比单纯黄连温胆汤治疗对不寐中医证候的改善更为明显。见表4。

2.4 两组中医证候评分临床疗效比较

两组患者基于中医证候评分的疗效比较有统计学差异（P<0.05），试验组中医证候疗效优于对照组。见表5。

3 讨论

失眠症是临床最常见的睡眠障碍，祖国医学称为“不寐”、“不得眠”、“不得卧”、“目不瞑”等。痰热内扰是失眠的常见证型之一。祖国医学认为，饮食不节，脾胃内伤，致宿食停滞，壅遏于中，胃气失和，内生痰湿，胆气生发不能，郁而化热，夹痰湿成痰热或湿热，扰心则失眠;或平素过食肥甘厚味，酿生痰热，痰热扰动心神而失眠。

黄连温胆汤出自清代陆廷珍的《六因条辨》，是由治疗失眠的经典方剂温胆汤化裁而来。方中黄连清热燥湿、泻火解毒;半夏降逆和胃，燥湿化痰;枳实行气消痰;竹茹清热化痰，止呕除烦;茯苓健脾渗湿消痰;甘草、生姜、大枣益脾和胃，以绝生痰之源。近来研究显示黄连温胆汤具有显著的降脂、降糖、抗炎等药理作用，广泛用于代谢性疾病、心血管系统疾病及神经系统疾病等多科疾病领域[8]。在治疗痰热内扰型失眠方面疗效好，且不良反应极少[9]。研究发现，黄连温胆汤对痰热内扰型失眠的机制可能与下调患者外周血中5-羟色胺（5-HT）、β-内啡肽（β-EP）有关[10]。

rTMS是将磁信号透过颅骨而刺激大脑神经达到兴奋或抑制局部大脑皮质工作的目的。其治疗失眠的机制可能是磁刺激影响了大脑皮层内神经电生理活动和脑内代谢进而对刺激区域和相关区域产生影响。研究表明：rTMS治疗失眠具有较好的疗效[11]。低频重复经颅磁刺激能够改善原发性失眠[12]。双侧大脑前额叶背外侧的低频rTMS对原发性失眠具有治疗作用，可增加血清γ-氨基丁酸（GABA）及脑源性神经生长因子（BDNF）水平[13]。低频（1 Hz）rTMS可促进5-羟色胺（5-HT）和GABA的释放[14]。高频（5 Hz）rTMS刺激帕金森睡眠障碍患者的双侧额背外侧区能升高血浆中谷氨酸（Glu）和GABA水平，改善睡眠障碍[15]。其中，5-HT是一种重要的抑制性中枢神经递质，参与睡眠调节，在睡眠-觉醒周期中起着重要作用[16]。GABA也是中枢神经系统内的重要性神经递质，其下降可以导致失眠、情感障碍的发生[17]。不难看出，rTMS治疗失眠的一个重要机制是通过调节5-HT和GABA等神经递质进而调节睡眠。此外，国内研究者发现，将rTMS治疗与其他疗法相结合，如电针[18]、五行音乐[19]、中药方剂[20]等，对失眠疗效更好。

本研究将黄连温胆汤联合（1 Hz）rTMS治疗痰热内扰型失眠，结果发现增加了rTMS的试验组患者的失眠情况较单纯使用黄连温胆汤的对照组改善更为明显。结合近年来两种治法的研究报道，我们推测rTMS联合黄连温胆汤改善失眠可能是通过两条路径发挥作用的：一条是rTMS通过磁信号直接刺激大脑皮层影响脑内神经电生理和脑内代谢调节睡眠;另一条可能是黄连温胆汤通过消除体内的“痰热”，调节外周血中的神经递质，进而影响脑内环境调节睡眠。两种治疗方法联合使用对改善失眠疗效显著，但机制仍需进一步探索。本试验中尚无法观察到单独使用rTMS治疗痰热内扰型失眠的疗效是否优于单独使用黄连温胆汤治疗的疗效，若rTMS的疗效明显优于黄连温胆汤，则说明本实验中两种治疗手段的联合机制，极可能是以rTMS为主导，黄连温胆汤为辅助;否则可能是黄连温胆汤的治疗作用机制发生主导作用，或rTMS和黄连温胆汤的治疗作用机制相当，二者疗效可在一定程度上重叠。此外，两条机制路径之间亦可能存在交叉作用，影响睡眠的调整。

综上所述，黄连温胆汤联合重复低频经颅磁刺激治疗痰热内扰型不寐的疗效显著，值得推广。两种治疗方法的联合机制尚不清楚，仍需进一步探索。

[参考文献]

[1] 凌燕，刘树林，冼绍祥.失眠的中医病名研究[J].中医学报，2015，30（12）：1846-1848.

[2] 张鹏.经颅磁刺激技术的研究进展[J].医疗装备，2019， 32（6）：198-199.

[3] 张金术.重复经颅磁刺激技术治疗抑郁症的研究进展[J].医疗装备，2017，30（18）：195-196.

[4] Buysse DJ，Reynolds C，Monk TH，et al. The Pittsburgh sleep quality index：A new instrument for psychiatric practice and research[J].Psychiatry Res，1989，28（2）：193-213.

[5] 罗京.重复经颅磁刺激治疗不寐（痰热内扰型）的疗效观察[D].福建中医药大学，2017.

[6] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：126-128.

[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：31-32.

[8] 李雨庭，范琳琳，袁茵，等.黄连温胆汤药理作用及临床应用研究进展[J].中医药学报，2018，46（2）：115-119.

[9] 赵童，孟毅，乔明亮，等.黄连温胆汤治疗痰热内扰型失眠的研究进展[J].中医研究，2018，31（10）：69-72.

[10] 楊连祥.黄连温胆汤治疗痰热内扰型失眠症的临床观察[J].世界睡眠医学杂志，2018，5（5）：572-574.

[11] 袁珊.重复经颅磁刺激治疗失眠研究进展[J].西部医学，2017，29（6）：881-882.

[12] 沈秀梅，王志广.低频重复经颅磁刺激对原发性失眠症的疗效研究[J].西南军区，2018，20（1）：28-32.

[13] 冯杰.双侧低频重复经颅磁刺激对原发性失眠患者血清γ-氨基丁酸（GABA）及脑源性神经生长因子的影响[D].苏州大学，2018.

[14] 吉永朱里（Yoshinaga Shuri）.重复经颅磁刺激治疗失眠的临床研究[D].复旦大学中山医院，2014.

[15] 丁玲，汤显靖，陈旭，等.重复经颅磁刺激对帕金森睡眠障碍患者血浆Glu和GABA水平的影响[J].中外医疗，2018，37（26）：7-9，22.

[16] Meneses A，Perez-Garcia G. 5-HT1A receptors and memory[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews，2007， 31（5）：705-727.

[17] 刘晶，李峰. GABA能系统与失眠[J].现代生物医学进展，2012，12（18）：3589-3591.

[18] 陈婷.电针联合重复经颅磁刺激对肝郁气滞型亚健康失眠者睡眠指标的影响研究[J].亚太传统医药，2019， 15（2）：129-131.

[19] 董莉莉，马丽虹，王建玲，等.五行音乐结合重复低频经颅磁刺激治疗中风后失眠的临床疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2018，16（11）：1494-1496.

[20] 严年文，黄苏萍.丹栀逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁化火型失眠临床研究[J].福建中医药，2018，49（5）：19-20，25.

（收稿日期：2019-05-15）