陈晓瑾 周红萍 严俊 蒋莹莹 许如菊

[摘要] 目的 探討EV-71感染的普通型手足口病（HFMD）进展为危重型的影响因素，建立危重型HFMD的早期预警模型。 方法 选择2016年杭州市某儿童医院收治的65例确诊为EV-71感染的手足口病患儿为研究对象，其中普通型30例，危重型35例。比较两组患儿的一般情况、现病史和实验室检查指标，采用单因素分析筛选风险因素，Logistic回归分析独立危险因素。建立早期预警模型，并采用受试者工作曲线（ROC）评价。 结果 EV-71 感染的普通型HFMD与危重病例在口腔疱疹、发热天数、最高体温、高热天数、发病至初诊时间、发病至入院时间、血糖、血清IgG水平存在明显差异（P<0.05），Logistic模型显示血糖、最高体温、高热天数、发病至初诊时间和口腔疱疹是危重型手足口病的独立危险因素（P<0.05）。预测模型ROC曲线下面积（AUC）为0.915，模型的敏感度为89.2%，特异度为90.5%，总体准确率为89.7%。 结论 密切观察EV-71感染的普通型HFMD患儿的血糖、最高体温、高热天数、发病至初诊时间和口腔疱疹，能够对危重症倾向进行早期预警。

[关键词] 危重型手足口病;早期预警指标;Logistic回归;EV-71感染

[中图分类号] R725.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）29-0001-04

Analysis of risk factors for EV-71 infected severe hand-foot-and-mouth disease

CHEN Xiaojin1   ZHOU Hongping1   YAN Jun1   JIANG Yingying1   XU Ruju2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Children's Hospital， Hangzhou   310014， China; 2.Department of Infectious Diseases， Hangzhou Children's Hospital， Hangzhou   310014， China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of EV-71 infected common hand-foot-and-mouth disease （HFMD） progressing to critical， and to establish an early warning model for critical HFMD. Methods 65 children diagnosed with EV-71 infected hand， foot and mouth disease in a children's hospital of Hangzhou in 2016 were enrolled. Among them， 30 were common type and 35 were critical type. The general condition， current medical history and laboratory examination indexes of the two groups were compared. Risk factors were selected by single factor analysis， and independent risk factors were analyzed by logistic regression. Early warning models were established and evaluated using receiver operating curve （ROC）. Results The EV-71-infected common and critically ill HFMD had significant differences in oral herpes， fever days， highest body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis， onset to admission time， blood glucose， and serum IgG levels（P<0.05）. Logistic model showed blood glucose and highest body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis time and oral herpes were independent risk factors for severe hand， foot and mouth disease（P<0.05）. The area under the ROC curve of the prediction model （AUC） was 0.915， the sensitivity of the model was 89.2%， the specificity was 90.5%， and the overall accuracy was 89.7%. Conclusion Close observation of blood glucose， maximum body temperature， high fever days， onset to initial diagnosis and oral herpes in children with common EV-71-infected HFMD can provide early warning of critical illness.

[Key words] Critical hand， foot and mouth disease; Early warning index; Logistic regression; EV-71 infection

手足口病是儿童期常见的急性传染病，该病传染性强，易导致爆发性流行。自2014年大流行后，全国手足口病发病率多年来处于较高的水平，2016～2017年全国报告HFMD病例均位于法定传染病首位，2016年更是高达2 442 111，死亡193例[1]。重症病例危重型（第Ⅲ期）可迅速进展进入心肺功能衰竭期，可见血压降低和休克，病死率较高。因此，早期识别手足口病重症病例危重型，及时采取救治措施是降低死亡率的关键。本研究采用回顾性对照研究，探讨手足口病发展为Ⅲ期的危险因素，建立危重型手足口病预警模型，为在疾病早期判断危重型倾向提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择杭州市某儿童医院2016年收治的确诊为EV-71型手足口病的普通型和危重型病例，诊断标准依据《肠道病毒71型（EV-71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》，EV-71型HFMD普通型为手足口出疹期（第1期），EV-71型HFMD危重症为心肺功能衰竭前期（第3期）。其中普通型30例，危重症35例。

1.2 方法

（1）研究方法：通过住院检验系统查找确诊为EV-71型住院HFMD患儿名单，医疗信息系统查阅电子病历，填写资料表。（2）收集内容：包括患儿一般情况，如年龄（月龄）、性别、体重（kg），现病史包括最高体温（℃）、发热天数（d）、高热天数（d）、发病至就诊天数（d）、发病至入院天数（d）、皮疹分布，临床化验指标包括白细胞计数（WBC，×109/L）、中性粒细胞比例（%）、淋巴细胞比例（%）、EV-71病毒载量（拷贝/mL）、通用型病毒载量（拷贝/mL）、血糖（mmol/L）、血清IgM （g/L）、IgA（g/L）、肌酸激酶同工酶（CK-MB，U/L）、肌酸激酶（CK，U/L）、乳酸脱氢酶（LDH，U/L）水平，共计21项内容。

1.3 统计学方法

采用Excel进行双人核对数据录入，采用SPSS13.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以（x±s）表示，非正态分布数据采用中位数及四分位数表示，计数资料以例数表示。单因素分析比较两组间影响因素的差异，计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。将单因素分析中P<0.05的影响因素作为自变量X，是否为危重症作为因变量Y，纳入二分类Logistic分析，采用Backword LR法逐步回归，建立早期预警模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果

对普通组和危重组的21项病史和实验室检查指标进行比较分析，见表1。结果显示口腔疱疹、发热天数、最高体温、高热天数、发病至初诊时间、发病至入院时间、血糖、血清IgG在普通组和危重组之间具有统计学差异（P<0.05）。性别、月龄、体重、EV-71病毒载量、通用型病毒载量、白细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞比例、血清IgM、IgA、CK-MB、CK、LDH水平均无统计学差异。EV-71和通用型病毒载量无差异，进一步说明病毒载量与病情严重程度无相关性，这与目前报道的相关文献结果一致[2-4]。

将P<0.05的危险因素如口腔疱疹、发热天数、最高体温、高热天数、发病至初诊时间、发病至入院时间、血糖、血清IgG等纳入Logistic回归分析，共计8项。

2.2 多因素Logistic回归分析

危重型手足口病影响因素Logistic分析中将是否为危重症作为因变量，赋值危重型=1，普通型=0，口腔疱疹、最高体温、发热天数、高热天数、发病至初诊时间、发病至入院时间、血糖、血清IgG作为自变量，对分类变量进行赋值，口腔疱疹：有=1，无=0，其余均为定量资料，回归结果见表2。由表2可见，血糖、最高体温、高热天数、发病至初诊时间和口腔疱疹是危重型手足口病的独立危险因素（P<0.05），其中最高体温和口腔疱疹是保护因素。

2.3 模型建立与预警分析结果评价

根据多因素Logistic回归分析的结果建立的预警模型为：P=1/（1+eY），Y=95.508+1.024×血糖（mmoL/L）-2.591×最高体温（℃）+1.227×高热天数（d）+1.114×发病至初诊时间（d）-3.077×口腔疱疹（有=1，无=0）。采用模型对HFMD是否为危重症进行判断，P≥0.5表示进展为危重型，模型的敏感度为89.2%，特异度为90.5%，总体准确率为89.7%。以概率作图得到ROC曲线，见图1。ROC曲线下面积为0.915，95%CI：0.751～0.966，提示模型在HFMD重症病例危重型判断中具有较好的预警价值。

3 讨论

手足口病重症危重型（第4期）死亡率高，通过分析重症病例危重型（3期）的临床表现和实验室指标，探索危重型倾向的危险因素，建立供临床早期识别危重型的预警模型为目前研究的热点之一[7-9]。EV-71因其嗜神经性是危重型手足口病的主要致病原[10，11]，手足口病重症和死亡病例多由EV-71型導致，众多统计学研究也显示EV-71是重症化和危重症的独立危险因素[12，13]。然而，已有的危重型早期预警研究并未对病原进行分类，本研究以确诊为EV-71型手足口病的患儿为分析对象，在危重型预测方面更加接近临床实际，具有较好的参考价值。重症手足口病可迅速进展为危重症，有报道显示从发病至死亡时间平均病程为（3.74±2.19）d，从入院就诊至死亡平均时间为（21.42±10.68）h[14]。然而，目前已报道的危重型风险预测研究仍以重型病例为对照[2-4]，可能滞后于疾病变化。本研究采用普通型手足口病为参照对象，能更早期地预警危重型倾向，有助于开展深入系统的临床评估。

单因素分析结果显示，危重型组发热天数、最高体温、高热天数、发病至初诊时间、发病至入院时间、血糖、血清IgG水平和口腔疱疹与普通型组有统计学差异。《手足口病诊疗指南》（2018版）中将持续高热列为重症病例危重型的预警指标，诸多研究也显示高热不退是进展为危重型的影响因素，这可能是病毒攻击免疫系统引发全身炎症反应或中枢神经系统受损导致的中枢性高热[8]。有研究显示，危重型或重型HFMD患儿的免疫功能较普通型存在差异，通过检测免疫球蛋白水平对病情判断具有临床意义[15]。另有研究显示EV-71感染可致患儿出现IgA、IgG水平降低，IgM水平明显提高[16]。本研究中发现危重型IgG低于普通型，说明EV-71感染的危重型HFMD患儿可能存在免疫功能低下。口腔疱疹是HFMD患儿中常见的临床表现，检出率一般稍低于皮疹。黄先萍等[15]对779例EV-71感染的患儿分析显示，口腔疱疹发生率78.41%，皮肤（手、足、躯干等）出疹率为92.80%。目前HFMD皮疹的分布在重症或危重症中的预警价值主要围绕皮疹在手、足、臀部位的情况[17-19]，口腔疱疹在危重症中的警示作用未见报道。黄辉等[20]报道EV-71组咽峡部疱疹发生率低于CA16组，说明EV-71与口腔疱疹具有一定的相关性。本研究发现EV-71感染普通型和危重型患儿口腔疱疹的发生率分别为93.3%和62.9%，显示出显著的统计学差异，因此可以推测EV-71感染患儿口腔疱疹与病毒感染的程度有關。

Logistic回归分析提示口腔疱疹、最高体温、高热天数、血糖、发病至初诊时间为普通型转变为危重型的独立危险因素。本研究中普通组患儿检出口腔疱疹的比例显著高于危重组（P<0.01），提示口腔疱疹为疾病HFMD危重症化的保护因素。HFMD皮疹分布类型与危重型倾向的关联性存在争议，黄国日等[16]人的研究显示危重型手足口病患儿与重型相比在皮疹分布上有显著差异，Logistic分析显示稀少或非典型皮疹是危重型HFMD的独立高危因素[18]。Sun BJ等[11]发现危重型较重症在臀部皮疹上有显著差异，而在手部和足部则没有统计学差异。杜兴媛[18]、高媛媛等[19]认为皮疹分布不能反映重型患儿进展为危重型的倾向，两者不存在关联性。本次研究中危重型患儿口腔疱疹检出率明显低于普通型，提示口腔黏膜未发现疱疹也可能是除了皮疹稀少和分布不典型外另一个危重型的早期提示信息。已有研究显示高热天数或发热天数在危重型手足口病中具有预警价值[8，13，20，21-24]，但对于两者之间的比较研究尚未报道。本次研究中显示普通型和危重型的发热持续时间有显著差异，但在Logistic回归分析中则显示高热持续时间为危重型的独立危险因素。本次结果说明高热持续时间较发热持续时间与危重型的相关性更大，但不排除与两者之间存在交互作用相关。血糖升高在危重症和重症手足口病中的预测报道较为普遍[7，18]，危重症患儿普遍存在应激性高血糖，并且血糖值与病情密切相关[24]，持续高血糖往往提示预后不良。本研究结果也显示危重症患儿的高血糖显著高于普通型患儿，是进展为危重型的独立危险因素。一项基于全国手足口病监测试点数据显示[26]，重症病例的发病-就诊、发病-诊断为手足口病和发病-重症诊断的时间间隔分别为0（0～1）d、1（0～2）d和2（1～4）d，提示手足口病病情发展迅速，发病至初诊时间和发病至入院时间直接影响疾病的诊断和治疗。李燕等[25]对手足口病就诊时间进行分析，发现住院病例就诊时间间隔较门诊病例长，患儿就诊时间越早，住院率越低。本研究结果显示发病至初诊时间和发病至入院时间在危重组和普通组中均具有统计学差异，而Logistic回归分析提示发病至初诊时间为危重型的独立危险因素，说明及早就诊对疾病的危重症化发展具有保护作用。

综上所述，手足口病起病急，并且病情发展迅速，可快速演变为重症病例危重型，进入Ⅲ期后病死率显著上升。通过观测普通型手足口病的最高体温和高热持续时间、发病至出诊时间、血糖以及口腔疱疹情况，评估普通型进展为危重型的危险值，及时采取干预措施。本研究病例数较少，部分指标在单因素中有差异而在Logistic中却并未显示出相关性，因此需要进一步累积病例，利用大数据挖掘技术和深度学习方法[26]，探索建立人工智能化的临床手足口病危重型评分系统。

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（收稿日期：2019-01-11）