张鸿晏　李泽

629200　四川省射洪县中医院检验科



·论著·

不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平变化及临床意义分析

张鸿晏李泽

629200四川省射洪县中医院检验科

【摘要】目的探讨不同TNM分期小细胞肺癌(SCLC)患者血清神经烯醇化酶(NSE)水平变化及临床意义。方法采用电化学发光法检测54例SCLC患者(病例组)、50例健康体检者(对照组)的血清NSE水平，通过等级资料相关性分析法分析SCLC患者TNM分期与血清NSE水平相关性，通过单因素Cox回归分析法分析NSE与SCLC患者生存期的关系。结果病例组及各TNM分期患者血清NSE水平均显著高于对照组，Ⅳ期患者血清NSE水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，差异均有统计学意义(P<0.05)；SCLC患者TNM分期与血清NSE水平呈显著正相关性(r=0.472，P<0.05)；54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)；单因素Cox回归分析结果显示，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml与NSE<16.3 ng/ml比较，患者死亡风险分别增加1.68倍和1.94倍。结论SCLC患者血清NSE水平明显升高，随TNM分期增加，血清NSE水平显著升高，且血清NSE水平与患者生存时间显著相关，可作为SCLC患者病情及预后评估的重要标志物。

【关键词】小细胞肺癌；TNM分期；神经烯醇化酶；水平变化；临床意义

小细胞肺癌(SCLC)是原发性肺癌中比较常见的一种病理类型，约占肺癌的25%左右，SCLC是一种恶性程度较高的肿瘤，生长迅速，且在病情进展过程中极易发生肝脏等远处转移，大多数患者确诊时已处于中晚期，预后较差。既往研究显示，SCLC患者的生存率和治疗方案与肿瘤分期密切相关，早期SCLC对放、化疗比较敏感，因此早期诊断及治疗尤为重要，并且需要不断监测病情以判断治疗效果[1,2]。常规的检查采用影像学诊断，但由于其价格较贵，并且对患者造成的辐射，在临床的常规应用受到限制。既往研究显示，SCLC患者的生存率和治疗方案与肿瘤分期密切相关，及早发现及早治疗有助于改善患者预后。近几年，随着分子生物学和现代诊疗技术的飞速发展，肿瘤标志检测在临床中得到了广泛应用[1]。目前，临床用于SCLC诊断的肿瘤标志物较多，其中应用较多的是神经特异性烯醇化酶(NSE)[3]。NSE是一种酸性蛋白，属于烯醇化酶的异构体，参与糖酵解，存在形式多为二聚体，主要存在神经元、神经纤维和神经内分泌细胞及来源于神经细胞的肿瘤组织中，而小细胞肺癌可表现神经内分泌细胞的特性，是一种神经内分泌起源的肿瘤，因此往往有过量的表达[4]。基于此，本研究分析了不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平变化及作为预后评估指标的作用规律，旨在为临床治疗提供参考依据。报告如下。

这件事在文坛一时传为佳话，至今也为人称赞。一赞茅盾的直言，二赞阳翰笙的雅量。不过在我看来，阳翰笙面对批评的风度尤值得称道。

1资料与方法

1.1一般资料选择2010年1月至2014年1月我院收治的54例SCLC患者作为病例组，均经细胞学检测、病理组织学、纤维支气管镜或者肺穿刺活检等确诊。入选标准：(1)入组前未进行放疗、化疗等治疗；(2)患者临床分期、病理分级等一般资料齐全；(3)均给予化疗、放疗等相结合的标准综合治疗。排除标准：(1)合并其他器官恶性肿瘤；(2)预计生存期在3个月以内者；(4)严重肝肾功能障碍者；(5)伴有自身免疫性疾病、脑血管疾病或者其他对血清NSE水平可能有影响的疾病。54例患者中男39例，女15例；年龄37～77岁，平均年龄(58.1±3.9)岁；根据美国癌症联合委员会制定的TNM分期分为[5]：Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。选取同时期本院门诊健康体检者50例作为对照组，男40例，女10例；年龄32～75岁，平均年龄(56.9±5.1)岁。

1.2方法采用回顾性分析的方法收集并详细记录患者的临床资料，包括性别、年龄、TNM分期等临床资料；入组前抽取研究对象静脉血5 ml，采用电化学发光法检测血清NSE水平，分析仪为瑞士Roche公司生产的Elecsys 2010型全自动电化学发光免疫分析仪，NSE试剂盒购自上海朗顿生物技术有限公司，操作步骤严格按试剂盒说明书进行，NSE正常参考值为16.3 ng/ml。

2结果

2.1不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平比较病例组及各TNM分期患者血清NSE水平均显著高于对照组，Ⅳ期患者血清NSE水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别NSE病例组(n=54)45.08±17.49*# Ⅰ期+Ⅱ期(n=20)19.35±4.67* Ⅲ期(n=24)43.42±6.34*# Ⅳ期(n=10)70.86±21.42*#△对照组(n=50)8.63±2.51

注：与对照组比较，*P<0.05；与Ⅰ期+Ⅱ期比较，#P<0.05；与Ⅲ期比较，△P<0.05

2.2SCLC患者TNM分期与血清NSE水平相关性分析54例患者中，NSE<16.3 ng/ml共17例，16.3～50 ng/ml 25例，>50 ng/ml 12例；Kendall等级相关分析法分析结果显示，SCLC患者TNM分期与血清NSE水平呈显著正相关性(r=0.472，P<0.05)。见表2。

表2　SCLC患者TNM分期与血清NSE水平相关性分析　例

2.3NSE与SCLC患者生存期关系分析随访至2015年5月，随访时间6～58个月，中位随访时间32个月，54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)，中位生存时间26个月；单因素Cox回归分析结果显示，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml与NSE<16.3 ng/ml比较，患者死亡风险分别增加1.68 倍和1.94倍。见图1，表3。

表3　NSE与SCLC患者生存期关系分析

图1　54例不同血清NSE值患者的Kaplan-Meier生存曲线图

3讨论

近几年，SCLC发病率逐年升高。由于SCLC对于化疗、放疗均有较高的敏感性，因而放疗、化疗相结合的综合治疗方案取得了显著效果，尤其是一些早期患者的预后得到明显改善[6]。但是有临床调查显示，17%～51%的SCLC会发生远处转移，6%～21%出现复发[7]。复发患者大多出现在发病3年内，少数患者复发会在5年之后。而且转移及复发患者的治疗难度也增大，患者1年内生存率非常低。肿瘤分子标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由机体对肿瘤细胞反应或由肿瘤细胞本身所产生而产生，是一类反映肿瘤存在和生长的物质。肿瘤标志物在肿瘤多个方面的作用日益显见，如早期诊断、疗效和预后的判断、复发和转移的监测等，已逐渐成为临床重要参考指标[8]。目前，对SCLC患者预后具有评估价值的分子标记较多，如腺苷脱氨酶、血管内皮生长因子、转化生长因子β1、NSE、胃泌素释放肽前体、癌胚抗原、等，为SCLC的临床治疗及患者预后评估提供了有效参照[9]。其中，NSE为国际公认的小细胞肺癌肿瘤标志物，在细胞破坏时释放出来，因此其高浓度表达会出现在患者血清中。临床研究证实，SCLC患者的血清NSE水平显著高于大细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌等非小细胞肺癌患者[10]。李佳霖[11]的研究显示，SCLC复发患者NSE阳性表达率显著高于未复发患者。国外研究显示，通过血清NSE水平监测SCLC的复发，能够比临床确定复发提前至3～15周时间[12]。因此，NSE可用于SCLC患者的鉴别诊断、治疗效果监测及预后评估等。

TNM分期是临床中评价恶性肿瘤患者病情的主要标准，分期越高表示患者肿瘤细胞的侵袭性越强，预后越差。本研究重点分析了不同TNM分期SCLC患者血清NSE水平变化及其与预后的相关性。TNM分期为Ⅳ期患者的血清NSE水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期和Ⅲ期，而Ⅲ期患者血清NSE水平显著高于Ⅰ期+Ⅱ期；进一步分析TNM分期与血清NSE水平相关性发现，二者呈显著正相关性，研究结果提示TNM分期与血清NSE水平密切相关，随着SCLC患者TNM分期的增加，血清NSE水平显著升高，与虞红珍等[13]的研究结果基本一致。

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通过6～58个月的随访发现，54例患者中存活31例(57.41%)，死亡23例(42.59%)，其中位生存时间26个月。为进一步明确血清NSE与SCLC患者预后关系，本研究将血清NSE水平分为3个阶段，以提高NSE作为预后评估指标对于各个死亡时间点预测效能。首先通过Kaplan-Meier生存曲线图可以看出，NSE<16.3 ng/ml患者的中位生存期为42个月，明显高于16.3～50 ng/ml的29个月和>50 ng/ml的19个月，研究结果表明血清NSE水平与患者预后密切相关，随着NSE水平升高，患者生存期明显缩短。同时，通过单因素Cox回归分析结果看出，NSE 16.3～50 ng/ml、NSE>50 ng/ml与NSE<16.3 ng/ml比较，患者死亡风险分别增加1.68倍和1.94倍，再次证明随着NSE水平升高，SCLC患者死亡风险明显上升。王伟力等[14]的研究中发现，当SCLC患者的血清NSE水平高于48.9 ng/ml时，患者死亡倍数为<16.3 ng/ml的1.57倍。这与本研究结果较为接近。因此，NSE是SCLC患者预后评估的理想标志物之一。不过，部分研究学者指出，NSE在红细胞内含量丰富，标本溶血、未及时分离血清等分析前的因素都可能导致NSE出现假阳性结果，影响临床医师对结果的判读。因此，采集患者血清标本后要注意保存和及时分离血清，以提高NSE诊断的敏感度[15]。

综上所述，SCLC患者血清NSE水平明显升高，随TNM分期增加，血清NSE水平显著升高，且血清NSE水平与患者生存时间显著相关，可作为SCLC患者病情及预后评估的重要标志物。不过本研究样本量有限，不同血清NSE水平对于患者预后评估的作用需要扩大样本量进一步研究证实。

参考文献

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3胡范彬,张同梅,高远,等.小细胞肺癌患者血清中神经特异性烯醇化酶和胃泌素释放肽前体水平与临床特征的关系.中华临床医师杂志:电子版,2013,7:2480-2483.

4兰四友,张德芬,邓述恺,等.足叶乙甙联合奈达铂治疗小细胞肺癌的临床观察.中国现代医学杂志,2015,25:51-54.

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10刘学军.神经元特异性烯醇化酶癌胚抗原含量及其比值的测定在小细胞肺癌诊断中的意义.山西医药杂志,2014,43:567-568.

11李佳霖.血清NSE、proGRP 在小细胞肺癌患者诊断和复发的价值.中国实用医药,2013,8:4-5.

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13虞红珍,梁春梅,江冬瑞,等.不同TNM分期小细胞肺癌患者血清神经烯醇化酶水平及预后分析.临床检验杂志,2015,33:313-315.

14王伟力,周春宇,张国云,等.治疗前乳酸脱氢酶、神经元烯醇化酶水平与小细胞肺癌预后的相关性.中国老年学杂志,2013,33:2272-2274.

15叶清,蒋捍东,刘斌.5种肿瘤标志物检测对晚期肺癌化疗疗效及进展评估的意义.检验医学与临床,2014,11:183-185.

The changes and clinical significance of serum levels of NSE in patients with SCLC at different TNM stages

ZHANGHongyan,LIZe.

DepartmentofLaboratory,TCMHospitalofShehongCounty,Sichuan,Shehong629200,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes and clinical significance of serum levels of neuron - specific enolase (NSE) in patients with small cell lung cancer (SCLC) at different TNM stages.MethodsThe serum levels of NSE in 54 patients with SCLC (case group) and 50 healthy subjects (control group) were detected by electrochemiluminescence method,and the correlation between TNM staging and serum levels of NSE in patients with SCLC was analyzed by means of ranked data correlation analysis, moreover, the correlation between NSE and SCLC was analyzed by single factor Cox regression analysis.Results〗The serum levels of NSE in case group were significantly higher than those in control group, moreover, which in patients at stage Ⅳ were significantly higher than those of patients at stage Ⅰ+Ⅱ and stage Ⅲ (P<0.05).TNM staging of patients with SCLC was closely correlated to serum levels of NSE (r=0.472,P<0.05). Among 54 patients, 31 patients survived (57.41%) and 23 patients died (42.59%).Single factor Cox regression analysis showed that as compared with that in NSE 16.3ng/ml,the death risk of patients in NSE 16.3～50ng/ml and NSE>50ng/ml was increased by 1.68 times and 1.94 times, respectively.ConclusionThe serum levels of NSE are obviously increased in patients with SCLC, moreover,which are significantly increased with the increase of TNM staging, thus,which can be regarded as an important index to evaluate patient’s condition and prognosis.

【Key words】small cell lung cancer；TNM staging；neuron-specific enolase；clinical significance

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.004

【中图分类号】R 734.2

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1614-03

(收稿日期：2015-10-20)