马　科(综述)　王文敏(审校)

1)云南弥勒市中医院神经内科　弥勒　652399　　2)昆明医科大学第一附属医院神经外科　昆明　650023

急性脑梗死与血浆B型钠尿肽

马科1)(综述)王文敏2)(审校)

1)云南弥勒市中医院神经内科弥勒6523992)昆明医科大学第一附属医院神经外科昆明650023

【摘要】随着急性脑梗死(cerebral infarction)的神经解剖学、病理生理学、体液代谢学及神经定位学、神经心理学的发展，国内外越来越多的研究已证明血BNP除参与急性脑梗死的病因、病理生理及肢体功能康复等外，也参与了不同部位的记忆、语言、执行、情绪等前、后循环皮质下认知过程。文章根据近年来血BNP与脑梗死的粥样硬化病因、大脑前、后循环不同分布的临床神经功能缺损及认知障碍[1-2]，结合头MRI/CT技术、电解质测定、神经功能缺损测评(NIHSS评分)、认知量化测评(MMSE评分)等对急性脑梗死与血BNP关系的相关研究进展进行综述。

【关键词】急性脑梗死；血BNP；前、后循环；临床相关因素

血BNP参与急性脑梗死的病因及临床部位的认知、肢体康复等相关功能早已在神经科学形成共识。然而，血BNP对认知功能的影响及神经心理学领域的发展，查阅文献不多[3-4]。早在2006年John Gunstad就血BNP与认知的关系进行临床研究[17]。1993年Tose等[15]提出中枢神经系统(central nervous system，CNS)的BNP不是直接来源于心脏，而是直接由CNS中特定的BNP神经细胞组织合成和分泌，血脑屏障使中枢神经递质BNP以外周循环激素BNP成为2个相互独立的系统，可能与下丘脑分泌有关。本人查阅了近年相关文献，随着神经解剖学、病理生理学、体液代谢学及神经定位学、神经心理学的发展，对血BNP与急性脑梗死认知关系的相关因素研究无太多文献。现从血BNP与急性脑梗死相关的病因、不同部位、电解质及临床肢体、认知病损的量化指标NIHSS评分、MMSE评分等多方面相关性的研究进展做一综述。

1急性脑梗死患者的病因与血BNP生成降解机制

急性脑梗死(cerebral infarction)是缺血性卒中(ischemic stroke)的总称，包括脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞，约占全部脑卒中的70%，血栓形成是脑梗死形成最常见的原因。动脉粥样硬化是本病的根本病因，糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒、肥胖、老龄化等基本资料均可加重动脉粥样硬化的进程。卒中风险评分量表(ESSEN)评分包括了年龄等项目做为卒中二级预防指标已广泛运用于临床对脑梗死患者进行预防性评估治疗。不同原因的脑梗死病因分型目前主要采用TOAST分型[1]：大动脉硬化型、心源性栓塞、其他病因型、不明原因型。

生理情况下BNP主要来源于心室肌，心室舒张促使其生成。BNP的降解[2]：BNP在体内的半衰期为22 min，主要在肺和肾脏内降解，在体内的降解机制主要有2种：(1)在含锌的中性金属内肽霉作用下降解；(2)与ANP-C受体结合，通过受体介导的内趋化而被降解。CNP(C型促尿钠排泄缩氨酸)结合BNP使BNP从血循环中清除。由于NT-proBNP半衰期约120 min，血液动力学方面有意义的变化时间为12 h，从肾脏清除，(400～2 000)NT-proBNP的浓度要高于BNP。有研究支持文化背景与血BNP水平有相关性[3-5]。肾病、感染、糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒、肥胖、活动、老龄化等基本资料加重动脉硬化的同时参与了血BNP的生成和降解[6-10]。通过临床研究可进一步探寻脑梗死患者的个体诱发因素与血BNP水平波动的关系，明确这些诱发因素与血BNP生成降解的相关性，进一步明确血BNP在脑梗死监测预防方面的作用。

2不同部位急性脑梗死的血管解剖特点与血BNP颅内分布的关系

脑组织不同部位对缺血的耐受性不一样，具有组织和细胞的特异性。所以，不同部位的急性脑梗死(cerebral infarction)表现出不同的临床症状及体征，不同部位脑梗死的临床分型主要使用牛津郡社区卒中研究分型(oxfordshire community stroke project， OCSP)[1]：完全前循环梗死(失算、感觉性失语、空间定向力等认知障碍方面及三个肢体运动感觉障碍)、部分前循环梗死(部分肢体及高级神经活动障碍)、后循环梗死(记忆障碍、视空间障碍、皮质下失语等及共济失调、脑神经麻痹、对侧肢体障碍)、腔隙性梗死(共济失调性轻偏瘫、纯感觉运动障碍等)。生理情况下BNP主要分布于脑、血管平滑肌，以延脑、纹状体、下丘脑等后循环供血区的血BNP水平含量最高(该区与认知、情绪、应激有关)。其次，血BNP分布多数密集于脑室周围(无血脑屏障区)和嗅球部位，该区由前、后血循环供血。前循环供血区脑血BNP水平分布极少[5，11-13]。

早在2006年John Gunstad就血BNP与认知的关系进行临床研究[14]。1993年Tose等[15]提出中枢神经系统(central nervous system，CNS)的BNP不是直接来源于心脏，而是直接由CNS中特定的BNP神经细胞组织合成和分泌，血脑屏障使中枢神经递质BNP以外周循环激素BNP成为2个相互独立的系统，可能与下丘脑分泌有关。大量文献显示60%的脑梗死患者有血BNP升高，血BNP升高的脑梗死患者风险相对血BNP正常患者的3倍[16-17]，脑梗死不仅导致机体功能缺损、认知领域，视觉空间功能，执行功能和记忆力障碍[18-19]，还经常伴发情绪、行为和神经精神症状，包括抑郁症[20-22]。

通过临床研究可利用血BNP在颅内分布情况，根据不同部位脑梗死临床分型的特点，提高脑梗死的定位诊断，筛查认知功能障碍者。通过NIHSSMMSE量表将机体功能缺损及认知损害量化，进一步探寻血BNP与脑梗死的关系。

3急性脑梗死电解质变化与血BNP水平的功能

急性脑梗死表现为局部脑血液供应障碍引起缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带(ischemic penumbra)组成，缺血半暗带脑组织血管再生和灌注是确定患者恢复的关键因素。缺血脑组织再灌注损伤(reperfusion injury)会发生一系列“瀑布式”缺血级联反应，继续造成缺血的二次脑损害。目前已明确一系列导致神经细胞损伤的神经生化学和分子生物学机制，如神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸细胞毒性作用、自由基(free radical)、神经细胞凋亡等。细胞膜损伤、线粒体的损伤、活性氧类物质的损伤(AOS)，胞质内游离的损伤，缺血、缺氧的损伤导致细胞膜钠泵、钙泵功能低下，细胞内钠、钙离子蓄积，水分增加，水肿形成，钠-钾泵交换机制起动防止细胞水肿。如水肿进一步加重无机磷酸盐、乳酸和嘌呤核酸、钙等代谢产物畜积，认知功能受损。

BNP是一个由32个氨基酸残基构成和第23位氨基酸残基(均为半胱氨酸)通过二硫键形成一个环型结构，此即为BNP的功能域。BNP通过此构象与其相应的受体结合，在诸多生理过程中发挥作用。其主要生理作用舒张血管、降低醛固酮水平、抑制RAA系统、抑制交感神经兴奋。它具有利钠、利尿、舒张血管、降低血压的作用，是交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系的拮抗剂。在含锌的中性金属内肽霉作用下及与ANP-C受体结合，通过受体介导的内趋化被降解。锌金属蛋白酶是组织重构及修复的关键酶。

有研究表明，脑梗死患者机体缺乏钠、钾、钙电解质将会产生一系列变化，心室舒张，血BNP升高[23-26]；缺乏锌导致血BNP降解增加，血BNP减少[27-30]。损伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂-锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族的活性在受到严密调控时，也成为损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件[31-34]。通过临床研究可监测脑梗死患者的电解质变化，进一步探讨血BNP水平与电解质的相关性，从而通过对电解质的体外调控，调节体内血BNP水平，促进脑功能改善。

4急性脑梗死的NIHSS评分、MMSE评分与血BNP水平关系

脑梗死患者常表现为不同部位的肢体定位征及高级神经功能损伤表现，采用NIHSS评分对急性脑梗死患者病情评估和功能定损进行预测，能较好预测患者预后，对病情预后的判断具有重要意义，随着NIHSS评分分值的升高，脑梗死患者的肢体瘫痪危险度增加，采用梗死灶的NIHSS评分结合头MAI/CT能综合量化肢体病损的程度。在认知的研究中，认知障碍常常是人们不易察觉的，MMSE量表一直是最常用的认知功能检测方法，根据文化程度化分痴呆等级，分值越低痴呆程度越严重。采用MMSE评分能综合量化高级神经功能病损的程度。

有研究表明，血BNP利尿作用，可改善脑细脑内钠、钙离子蓄积，排除多余水分，缓解脑水肿，缓解肢体症状[35-38]。血BNP在含锌的中性金属内肽霉作用下降解后游离出锌离子是许多酶的活化剂，是真核生物体内重要的微量元素，锌离子参与体内多种生理活动，缺锌将会导致智力低下、免疫、代谢机能发生紊乱[39-42]。通过临床研究可将机体功能缺损及认知损害量化，进一步探寻血BNP与脑梗死关系。

综上所述，可通过临床研究进一步探讨急性脑梗死患者血BNP表达水平相对稳定的波动范围，结合基础资料、电解质、NIHSS评分量表、MMSE评分量表等各个方面对急性脑梗死及血BNP的影响程度：(1)以减少脑梗死的危险因素为目的，加强脑梗死的预防及保护措施。(2)维持血BNP表达水平于适度范围促进脑梗死病的认知障碍、肢体功能缺损临床康复，通过NIHSS评分、MMSE评分、ESSEN评分等量表量化急性脑梗死的肢体、认知病损程度及个体风险指标。(3)综合血BNP、电解质测定值及临床NIHSS评分、MMSE评分、ESSEN评分的量化值，评估急性脑梗死患者临床卒中风险、病情程度及康复指标。

最后，血BNP水平在协助诊断脑梗死，判断病情的严重程度和预后，指导治疗方面已取得医学界的广泛关注，血BNP作为脑保护剂药物——基因重组人脑钠肽(BNP)于2001年8月被美国食品药品管理局批准上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入慢性充血性心力衰竭的治疗指南[43-46]。今后的研究中需要收集更多病种的患者，以“血BNP”为研究基础，结合头颅影像学、肢体定位学、神经心理学、体液代谢学等，对血BNP与脑功能缺损部位的病因、病机等多方面的相关性进行更深入的研究，进一步揭示血BNP在人体内的功效及反应。

5参考文献

[1]贾建平，陈生弟，崔丽英，等. 脑血管疾病[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013：17-212.

[2]Nakagawa K，Yamaguchi T，Seida M， et al.Plasma concentrations of brain natriuretic peptide in patients with acute ischemic stroke . [J]. Cerebrovasc Dis，2005，19(3)：157-164.

[3]周海斌，高云峰，范树新，等.血浆脑钠肽水平与首发急性脑梗死预后的关系[J].国际脑血管病杂志，2009，8(4)：284-287.

[4]Wikins MR，Redondo，Brown LA，et al.The natnuretic peptid familyl[J].lancet，1997，349(8)：1 307-1 310.

[5]Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in porcine brain[J].Nature，1988， 332(6 159)：78-81.

[6]Wikis MR，Redondo，Brown LA，et al.The natnuretic peptide family[J].Lancet，1997，349(8)：1 307-1 310.

[7]孙萍，袁林.急性脑梗死患者尿Na+、尿类洋地黄物质与经细胞内Na+、Mg2+浓度及ATP酶的相关性[J].临床神经病学杂志，2003，16：260.

[8]中华神经科学会中华神经外科学会.脑血管疾病分类(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(4)：376-377.

[9]Bhardwaj A，Rehman SU，Mohammed A，et al.Design and methods of the Pro-Type natriuretic peptide outpatient tailored chronic heart failure therapy (PROTECT) study[J].Am Heart，2010， 159(4)：532-538.

[10]Guo RB，Wang GF，Zhao AP，et al.Paeoniflorin protects against ischemia induced brain damages in rats via inhibiting MAPKs/NF-Kb-mediated inflammatory responses[J].Plops One，2012，7(11)：e49 701.

[11]Montana J， Perea-Gainza M， Delgado P，et al. Etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers[J].Stroke，2008，39(8)：228-307.

[12]Sviri GE，Feinsod M，Shik V， et al.Rolw lf brain natriuretic peptide in cererebral vasospasm[J]. Acta Neurochir，2003，145：851-860.

[13]Bassan R，Tura BR，Maisel AS.Bassan R，et al. B-type natriuretic peptide： a strong predictor of early and late mortality in patients with acute chest pain without ST-segment elevation in the emergency department[J]. Coron Artery Dis，2009，20(2)：143-149.

[14]Jung HW，Kang SY，Park KH，et al.Effect of the semen extract lf the semen extract of Thuja orientalis on inflammatory responses in transient focal cerebral ischemia rat model and LPS-stimulated BV-2 microglia[J]. Chin Med，2013，41(1)：99-117.

[15]Tose，Jinhua M，Choi BR，et al.Effects of Scutelaria baicalensis on chronic cerebral hypoperfusion-induced memory impairments[J].Ethnopharmacol，2003，137(1)：681-689.

[16]Mukherjee A，Martin SG.The thioredoxin system： a key target in tumor and endothelial cells[J].Br J Radiol，2008，81(1)：57-68.

[17]Gunstad J1，Poppas A，Smeal S，et al.Relation of Brain natriuretic peptide Levels to Cognitive Dysfunction in Adults>55 Years of Age with Cardiovascular Disease[J].Am J Cordial，2006，98(4)：538-540.

[18]Nakagawa K，Yamaguchi T，Seida M， et al.Plasma concentrations of brain natriuretic peptide in patients with acute ischemic stroke[J] . Cerebrovasc Dis，2005，19(3)：157-164.

[19]Wang J，Zhang HY，Tang XC.Huperzine a improves chronic inflammation and cognitive decline in rats with cerebral hypoperfusion[J]. Neurosci Res，2010，88(4)：807-815.

[20]Makikallio AM，Makikallio TH，Kopelainen JT，et al.Natnuretic peptides and nortality after stroke [J].Stroke，2005，36(5)：1 016-1 020.

[21]马科，马兰.认知障碍的相关因素及临床意议[J].中国卫生，2013，9(24)：127-130.

[22]Clyde W，Yancy.Practical Considerations for BNP Use[J].Heart Failure Reviews，2003，8(4)： 369-373.

[23]Shibazaki K.Plasma brain natriuretic peptide predicts death during hospitalization in acute ischaemic stroke and transient ischaemic attack patients with atrial brillation [J]. European Journal of Neurology，2011，18：165-169 .

[24]Lu DC，Binder DK，Chien B， et al. Cerebral salt wasting ang elevated brain nutriuretic peptide levels aftre traunatic brain iniury：2 case reports[J]. Surgical Neurology， 2008， 69(3)：226-229.

[25]Fonseca AC，Matias JS，Pinhoe Melo T，et al.N-terminal probrain natriuretic peptide as a biomarker of cardioembolic stroke[J].World Stroke Organization Vol，2011，6(5)：398-403.

[26]Sharma JC，Ananda K，Ross I， et al.Ntermincal ProBrain Natriuretic peptide Predict short-term Poststroke Survival[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，(May-June)， 2006，15(3)：121-127.

[27]Li S， Guo L，Huang L，et al. Behavioral Alterations Associated with A Down Regulation of HCNH1 Mrna in Hippocampus Corus Amman 1 Region and Necroses after Chronic Incomplete Global Cerebral Ischemia in Rats[J]. Neuroscience， 2010，165(3)：654-661.

[28]Lynley K，Lewic.Compairison of immunoassays for NTproBNP conducted on three analysis systems：Milliplex，Elecsys and RIA[J].clinical Biochemistry，2013，46(4-5)：388-390.

[29]Costantino G，Solbiati M，Pisano G，et al.NT pro BNP for differential diagnosis in patients with syncope[J]. Int J Cordial，2009，137(3)：298-299.

[30]Post F， weilemannls， Moscow cm， et al. B-typenatruretic peptide as a make for sepsis-induced myocardial depression in intensive cave patients Cit[J] .Care Med，2008，36(11)：3 030-3 037.

[31]Hajsadeghi S，Kashani Amin L，Bakhshandeh H，et al.The diagnostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in differentiating cardio embolic ischemic stroke [J].Stroke cerebrovasc Dis，2013，22(4)：554-560.

[32]Etgen T，Baum H，Sander K，et al.Cardiac Troponins and N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Acute Ischemic Stroke Do Not Relate to Clinical Prognosis [J]. Stroke，2005，36(2)：270-275.

[33]胡礼仪，张高明.急性脑梗死患者血浆B型脑钠肽检测的临床意义[J].检验医学与临床，2009，6(18)：1 545-1 546.

[34]Shore R.BNP in septic patients without systolic myocardial dysfunction[J]. European Journal of Internal Medicine，2006，7：536-540.

[35]Hajsadeghi S1，Kashani Amin L，Bakhshandeh H，et al.The Diagnostic Value of N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide in Differentiating Cardio embolic Ischemic stroke [J]. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2013，22(4)：554-560.

[36]Kruger R，Schutte R，Huisman HW，et al.NT-ProBNP is associated with fibulin -1 in Africans：The SAfrEIC Study [J].Atheroclerosis，2012，222(1)：216-221.

[37]应忠明.急性脑梗死患者血清钙、镁含量及其临床意义[J].心脑血管病防治，2003，33(6)：7.

[38]Etgen T，Baum H，Sander K，et al.Cardiac Troponins and N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Acute Ischemic Stroke Do Not Relate to Clinical Prognosis[J]. Stroke，2005，36(2)：270-275.

[39]Yancy CW.Practical Considerations for BNP Use [J].Heart Failure Reviews，2003，8(4)： 369-373.

[40]鲍天昊(综述)，王文敏(审校).丘脑与认知[J].神经疾病与精神卫生，2012，12(1)：90-91.

[41]Lewis LK，Raudsepp SD，Yandle TG，et al.Compairison of immunoassays for NTproBNP conducted on three analysis systems：Milliplex，Elecsys and RIA[J]. clinical Biochemistry，2013，46(4-5)：388-390.

[42]Costantino G，Solbiati M，Pisano G，et al.NT pro BNP for differential diagnosis in patients with syncope[J].Int J Cordial，2009，137(3)：298-299 .

[43]Post F，weilemannls，Moscow CM， et al.B-typenatruretic peptide as a make for sepsis-induced myocardial depression in intensive cave patients [J].Cit Care Med，2008，36(11)：3 030-3 037.

[44]Hajsadeghi S，Kashani Amin L，Bakhshandeh H，et al.The diagnostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in differentiating cardio embolic ischemic stroke[J].Stroke cerebrovasc Dis，2013，22(4)：554-560.

[45]林荣，张克连.基因重组人脑利钠肽在心力衰竭治疗中的应用 [J].中华临床医师杂志(电子版)，2007，91(4)：248-250.

[46]Burger AJ，Horton DP，LeJemtel T，et al.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial) [J].Am J Carrliol，2004，94(5)：595-601.

【中图分类号】R743.33

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)09-0137-03