赵丽岩 吴海燕 陈仰青

中山大学附属第一医院药学部，广东省广州市 510080

万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等革兰阳性耐药菌感染的一线用药[1]，其稳态谷浓度(Steady-state trough concentration,Css,trough)是否达标是感染治疗成败的重要因素，且合理的用药剂量是减少不良反应、降低病原菌产生耐药的必要条件[2]。万古霉素治疗窗窄，谷浓度应控制在10～20 mg/L，但万古霉素在人体中的药代动力学存在较大的个体差异[3]，基于群体药代动力学模型给药有利于提高患者血药浓度达标率和细菌清除率[4]。上海复旦大学附属华山医院牵头建立了万古霉素个体化给药决策支持系统SmartDose，该系统基于群体药动学结合贝叶斯估算的最大后验贝叶斯法(Maximum a posterior Bayesian estimation，MAPB)，调整患者给药间隔、估算给药剂量、预测血药浓度，辅助万古霉素初始给药方案的制定，并能够根据实测万古霉素谷浓度调整给药方案[5]。但该支持系统目前尚缺乏足够的循证医学证据支持，其预测能力仍需要更多的使用人群进行验证。本文将对SmartDose决策支持系统对万古霉素血药浓度的预测能力进行回顾性分析，评估其用于辅助临床决策的可行性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月—2019年10月就诊于广州市某三甲医院并接受过万古霉素静脉治疗的患者数据。纳入标准：至少接受过1次万古霉素血药浓度监测；用药时年龄≥18周岁；万古霉素血药浓度达到稳态;采血方法、时间等均正确。排除标准：用药期间接受血液透析、腹膜透析、体外膜氧合(ECMO)；无法获取体质量、肌酐值、给药方案；孕妇。

1.2 方法

1.2.1 万古霉素血药谷浓度检测方法:采血时间至少为给药3次后的下1次给药0.5h前，血药浓度由广州市某三甲医院检验科统一检测。检测方法为均相酶放大免疫法，检测仪器为西门子Viva-E全自动药物浓度分析仪，检测试剂盒为西门子公司万古霉素检测试剂盒(Emit2000 Vancomycin Assay)，质控品为伯乐生物制剂公司血清质控品(Liquichek therapeutic drug monitoring control)。

1.2.2 SmartDose使用方法：SmartDose个体化决策支持系统是基于Web的应用系统，代码和数据均托管于SQL Server远程服务器，无须安装软件，使用浏览器登录即可，本研究使用的网址为https://smartdose03.hfjk.net:28080/#/tdm/account/login，由复旦大学附属华山医院SmartDose工作组提供权限。参考文献报道的方法[6]，在SmartDose“初始方案”栏输入患者年龄、性别、体质量、血肌酐数据，在“自定义方案”模块中按照患者的实际给药方案选定给药间隔、输入初始给药剂量和输注时间，重复点击“添加”按钮即可生成该患者血药浓度曲线预测图，以给药3次后、下次给药前0.5h的万古霉素浓度作为Css,trough预测值，即初始预测值。对于接受过多次万古霉素血药浓度监测的患者，在“自定义方案”模块输入患者已知的浓度结果、给药时间、给药剂量、给药间隔和输注时间，即形成调整后的血药浓度曲线预测图，以给药至少3次后、下次给药前0.5h的数值作为调整方案后Css,trough的预测值，即调整预测值。

2 结果

2.1 病例资料 共收集172例就诊患者的共242个血药浓度临床监测数据，其中165个男性患者数据，77个女性患者数据；年龄(52.0±15.8)岁，中位数55岁，极小值18岁，极大值84岁；体质量(58.8±11.4)kg，中位数58.0kg，极小值35.3kg，极大值97.0kg；血清肌酐(141.8±176.1)μmol/L，中位数79μmol/L，极小值30μmol/L，极大值1 075μmol/L。

2.2 万古霉素谷浓度预测值与实测值的相关性分析 回顾分析172例患者的242个万古霉素血药浓度数据，得出实测Css,trough为(18.84±12.28)μg/ml；应用SmartDose计算得240个Css,trough预测值，预测谷浓度为(14.68±9.25)μg/ml。实测值与预测值呈显著正相关(ρ=0.632,P<0.01)。

2.3 万古霉素Css,trough初始预测和调整预测的预测效能分析 在SmartDose中输入年龄、性别、体质量、血肌酐数据，在“自定义方案”模块中按照患者的实际给药方案选定给药间隔、输入初始给药剂量和输注时间，系统给出血药浓度—时间预测曲线，可获得稳态谷浓度初始预测值；对于接受过多次万古霉素血药浓度监测的患者，在“自定义方案”模块输入患者已知的浓度结果、给药时间、给药剂量、给药间隔和输注时间，即形成调整后的血药浓度曲线预测图，可获得稳态谷浓度调整预测值。结果显示，MPE调整=-1.29，MPE初始=-5.25，MAE调整=2.38，MAE初始=7.54，初始预测值的准确度和精密度较差，调整预测值的准确度和精密度优于初始预测值。

2.4 对比SmartDose对不同性别、年龄患者的预测效能 结果显示，男性患者血药谷浓度的预测效能的准确性和精密度高于女性患者血药谷浓度的预测效能(MPE女=-4.99，MPE男=-3.99，MAE女=8.18，MPE男=6.47)。65岁以上患者的预测效能的准确性和精密度高于18～65岁患者血药谷浓度的预测效能(MPE>65岁=-3.06，MPE18～65岁=-4.62，MAE>65岁=6.21，MAE18～65岁=7.23)。

3 讨论

万古霉素是目前治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)等革兰阳性耐药菌感染的一线用药。万古霉素属于时间依赖型抗菌药物，测量药物血药谷浓度能够预测药物的疗效，万古霉素在体内组织再分布速度缓慢，导致峰浓度难以监测，所以测量药物峰浓度意义较小。万古霉素血药谷浓度是否达标是严重感染治疗成败的重要因素，且合理的用药剂量是减少不良反应、降低病原菌产生耐药和获取良好临床疗效的必要条件，故需进行治疗药物监测。在监测万古霉素谷浓度时，为保证其达到稳态，应在第4剂给药前0.5h进行监测[3],临床万古霉素调整给药方案后需要再次监测，直至血药浓度达到稳态。

中国药理学会发布的万古霉素治疗药物监测指南建议非重症患者稳态血药谷浓度维持在10～15μg/ml，重症患者可提高到10～20μg/ml[7]。一项评价万古霉素治疗药物监测必要性的Meta分析结果显示，万古霉素治疗药物监测能显著增加临床有效率和降低肾毒性发生率[8]。在万古霉素临床应用中，稳态谷浓度达标率较低，纳入141例患者的一项研究中，万古霉素首次监测谷浓度达到治疗范围内仅43例(30.50%)，在参考首次监测血药谷浓度的基础上，调整万古霉素给药方案，达到稳态后，再次监测结果的总达标率也仅为32.81%[9]。

因万古霉素在人体中的药代动力学存在较大的差异, 导致临床给药方案需要个体化[5]，利用药代动力学模型(PK模型)可以阐述患者体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程(ADME)，应用相关PK软件计算对应的参数，了解药物在体内的ADME过程对制定合理的临床给药方案、减少不良反应及评估药物相互作用有重要意义[10]。

个体化给药决策支持系统SmartDose是基于中国人群的万古霉素群体药动学特征参数，结合R语言rjags包的最大后验贝叶斯算法研制的。该系统可针对多种人群制定个体化的万古霉素给药方案，功能包括：制定初始方案、根据血药浓度监测结果调整方案、自定义给药方案，结合患者年龄、性别、监测肌酐值、给药剂量和给药间隔等数据模拟万古霉素血药浓度曲线。根据患者年龄、性别、监测肌酐值、给药剂量和给药间隔等数据，计算出患者个体差异对PPK模型参数的影响，模拟万古霉素血药浓度曲线，计算治疗时的最佳给药剂量和预测其体内血药浓度。有研究报道[6]，SmartDose系统对初始给药方案的稳态血药谷浓度具有较好的预测能力，可以提前预测万古霉素稳态谷浓度并推荐最优给药方案，提高用药的有效性和安全性，但该模型的预测效能仍需更多的循证医学证据支持。

本文利用172例患者的万古霉素血药浓度、病理情况、生理状态等数据，对SmartDose系统的预测效能进行回顾性评估。得出万古霉素实测稳态谷浓度为(18.84±12.28)μg/ml，预测稳态谷浓度为(14.68±9.25)μg/ml，实测值与预测值呈显著正相关。笔者进一步比较了初始预测值(患者本次使用万古霉素未接受过稳态谷浓度测定)和调整预测值(患者本次用药已接受过稳态谷浓度测定)的准确度和精密度。由于调整预测值在计算时增加了实际监测的血药浓度，能够对系统计算进行一定的修正，所以该系统调整预测值的预测效能大幅优于初始预测值(MPE调整=-1.29，MPE初始=-5.25)，因此建议将SmartDose系统应用于已监测过一次万古霉素稳态谷浓度的场景。

此外，年龄是患者用药后血药浓度是否能达目标值的独立危险因素[11]，而男性患者的肌酐清除率与女性的肌酐清除率在计算时仍存在差异，所以预测时应当着重性别的不同。因此，本文对比了SmartDose系统在不同年龄、性别人群中的万古霉素稳态谷浓度预测效能，结果显示65岁以上患者预测效能的准确性和精密度高于18～65岁患者，男性患者预测效能的准确性和精密度高于女性患者。

综上所述，SmartDose决策支持系统对万古霉素稳态谷浓度具有较好的预测效能，且结合已获得的万古霉素稳态谷浓度监测数据对下一次谷浓度的预测效能显著优于初始谷浓度预测，在男性和老年患者的预测效能略优于女性和非老年成人患者。建议该三甲医院将SmartDose系统应用于已监测过1次万古霉素稳态谷浓度的场景，以优化给药方案，提高疗效，减少药品不良反应，促进临床个体化给药。