倪斌，方春云，李燕

赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000

地高辛通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，发挥正性肌力作用［1］。心衰时，使用地高辛能够加强心脏功能，减少外周阻力，引起静脉血管舒张，降低中心静脉压力，从而增加心排血量［2］。由于地高辛的中毒剂量和治疗剂量相近和长期服药的累积，所以对地高辛进行血药浓度监测十分重要。最新证据指出，地高辛有效治疗范围0.5～1.75 ng/mL，发挥最大效果且毒性最小的最佳有效治疗范围为0.8～1.75 ng/mL［3］。当血药浓度＞1.75 ng/mL 时，易发生地高辛中毒。尤其老年患者，即便未达到有效血药浓度范围也可能出现药物不良反应［4］。本文回顾性分析1 026 次地高辛血药浓度监测结果，探讨患者的年龄、性别、体质量、电解质、肾功能、合并去乙酰毛花苷等因素对地高辛血药浓度的影响，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2015年至2020年赣南医学院第一附属医院（以下简称我院）常规服用地高辛，且进行血药浓度监测的住院患者，依据治疗药物浓度监测室地高辛血药浓度监测值及检索电子病历的方法，对其科室分布年龄、性别、体质量、电解质、肾功能、合并去乙酰毛花苷注射液等因素进行回顾性统计和分析。

1.2 血药浓度检测方法

患者于下次服药前静脉采血2～3 mL，置于真空采血管中。采用酶放大免疫法，按照地高辛血药浓度监测的基本流程进行测定，此法的浓度范围为0.3～5.0 ng/mL。

1.3 统计学方法

采用Excel 软件对数据进行收集整理，采用SPSS 软件进行分析。计量资料用表示，采用单因素方差分析；计数资料用率或构成比表示，两样本的比较用χ2检验。

2 结果

2.1 科室分布

我院2015年至2020年进行地高辛血药浓度监测的住院患者共1 026例。血药浓度以0.5～1.75 ng/mL 为有效治疗范围［3］。其中有97例地高辛血药浓度结果＜0.5 ng/mL；480例地高辛血药浓度处于有效治疗范围内；449例地高辛血药浓度结果＞1.75 ng/mL。共分布于18 个病区，其中心胸外患者血药浓度最高，为（2.09±1.59）ng/mL；其次肾内患者，血药浓度为（2.05±1.27）ng/mL；普外科患者血药浓度最低，为（1.02±0.62）ng/mL（3例以上）。心内科患者监测地高辛血药浓度的人数最多，共617例，占60.1%。监测地高辛血药浓度的科室分布见表1。

表1 2015年-2020年我院地高辛血药浓度监测的科室分布

2.2 不同体质量、性别、年龄对地高辛血药浓度的影响

1 026例患者其中278例患者由于乘坐轮椅或平车未知体质量，其余平均体质量53.32 kg。体质量主要以40～70 kg 为主，占59.4%。患者最高地高辛血药浓度的体质量段为＜40 kg，血药浓度为（2.05±1.25）ng/mL。统计结果表明：地高辛血药浓度随着体质量的增加而降低。体质量＜40 kg 与体质量＞60 kg 比较地高辛血药浓度差异有统计学意义（P=0.035 7），体质量＞80 kg 时与体质量≤80 kg 比较地高辛血药浓度差异有统计学意义（P=0.028 7）。见表2。

表2 体质量对地高辛血药浓度的影响

1 026例患者的平均年龄为67.31 岁，男性患者520例，占50.7%，平均年龄67.45 岁，血药浓度为（1.79±1.33）ng/mL；女性患者506例，占比49.3%，平均年龄67.19 岁，血药浓度为（1.95±1.35）ng/mL。女性患者血药浓度与男性患者比较，差异无统计学意义（P=0.058 8）。

患者的年龄以≥60 岁为主，年龄范围60～＜80岁为主，共613例，占59.7%。患者最高血药浓度的年龄段为≥80 岁，血药浓度为（2.15±1.41）ng/mL。不同年龄段与血药浓度的总体比较详见表3。统计结果显示：地高辛血药浓度随着年龄的增加而升高，年龄≥80 岁与总体血药浓度数据比较差异有统计学意义（P=0.0122），＜60 岁与≥60 岁比较差异有统计学意义（P=0.022 0），60～＜80 岁与≥80岁间两组数据比较差异有统计学意义（P=0.023 7）。

表3 年龄对地高辛血药浓度影响

2.3 合并去乙酰毛花苷、肾功能及给药剂量对地高辛血药浓度影响

1 026例患者监测地高辛血药浓度中152例患者合并使用去乙酰毛花苷注射液，合并去乙酰毛花苷注射液患者的地高辛血药浓度（2.55±1.78）ng/mL，874例患者未合并去乙酰毛花苷注射液，地高辛血药浓度（1.75±1.22）ng/mL。

其中合并去乙酰毛花苷注射液患者中，男女性患者地高辛血药浓度差异无统计学意义（P=0.086 6）。合并去乙酰毛花苷注射液组与未合并使用去乙酰毛花苷注射液组的地高辛血药浓度差异有统计学意义（P＜0.001）。详见表4。

表4 合并去乙酰毛花苷注射液对地高辛血药浓度影响

根据肌酐值分为肾功能正常组（男性：肌酐≤104 μmol/L，女性：肌酐≤84 μmol/L）、肾功能轻中度不全组（男性：105 μmol/L～400 μmol/L，女性：85 μmol/L～400 μmol/L）和肾功能重度不全组（肌酐＞400 μmol/L）。1 026例患者中肾功能正常406例，地高辛血药浓度（1.48±1.10）ng/mL；肾功能轻中度不全555例，地高辛血药浓度（2.07±1.41）ng/mL；肾功能重度不全65例，地高辛血药浓度（2.55±1.52）ng/mL。统计学结果显示：不同性别的肾功能正常组与不同性别的肾功能轻中度不全组差异有统计学意义（P＜0.05），男性的肾功能轻中度不全组与肾功能重度不全组差异有统计学意义（男P=0.001 2），女性的肾功能轻中度不全组与肾功能重度不全组差异无统计学意义（女P=0.814 5）。不同性别的肾功能与血药浓度影响详见表5。

表5 肾功能对地高辛血药浓度影响

1 026例患者中地高辛给药方案“0.125 mg，qod”4例、“0.125 mg，qd”278例、“0.125 mg，bid”533例、“0.25 mg，qd”38例、“0.25 mg，bid”3例，给药方案不详170例。主要给药方案“0.125 mg，qd ”占比27.06%，有效治疗范围内患者比例55.04%，地高辛血药浓度（1.51±1.19）ng/mL；“0.125 mg，bid”占比51.95%，有效治疗范围浓度患者比例42.59%，地高辛血药浓度（2.03±1.78）ng/mL；“0.25 mg，qd”占比3.70%，有效治疗范围浓度患者比例44.74%，地高辛血药浓度（2.31±2.14）ng/mL。“0.125 mg，qd ”给药剂量安全性较其他给药方案好。“0.125 mg，qd ”与“0.125 mg，bid”地高辛血药浓度比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。不同给药方案对地高辛血药浓度影响详见表6。

表6 不同给药方案对地高辛血药浓度影响

2.4 血钾水平

根据血钾浓度的差异，将患者分为低血钾组（K+＜3.5 mmol/L）、正常组（K+3.5 mmol/L～5.5 mmol/L）、高血钾组（K+＞5.5 mmol/L），其地高辛血药浓度分 别 为（1.68±1.48）ng/mL、（1.87±1.84）ng/mL、（2.15±1.33）ng/mL。高血钾组与正常组的地高辛血药浓度高于低血钾组。统计结果显示：低血钾组、正常组、高血钾组与总体血药浓度（1.87±1.81）ng/mL 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

地高辛是最早治疗心力衰竭的药物，能够缓解心力衰竭症状、减少心力衰竭恶化风险、降低住院风险、显著提高患者的生活质量［5］。地高辛已被欧洲心脏病学会纳入《2016年心力衰竭、急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南》。然而，地高辛治疗窗窄，限制其使用。当血药浓度＞1.75 ng/mL 时，易出现地高辛中毒症状，需借助血药浓度监测来判断地高辛中毒的可能性。地高辛使用后可能出现期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞及恶心、呕吐等胃肠道反应，还可能伴有如视觉异常、昏睡及精神错乱等神经系统症状［6］。在患者低血钾、低血镁或甲状腺功能低下时使用地高辛，还易引发洋地黄中毒。但尽管如此，指南认为只有在怀疑地高辛中毒时才需进行地高辛血药浓度的监测［7］。

3.1 体质量对地高辛血药浓度的影响

本研究统计了不同体质量对患者地高辛血药浓度的影响。由表2 可见，随着患者体质量的增加，其体内地高辛的血药浓度也随之升高，其可能的原因骨骼肌是地高辛体内最大的储存场所。体质量减少，骨骼肌与地高辛结合相对减少，因此外周血药浓度升高。

3.2 性别对地高辛血药浓度的影响

女性患者使用地高辛产生不良反应的风险与男性患者差异无统计学意义。不同性别患者的血药浓度差异无统计学意义，性别因素对地高辛血药浓度并无显著性影响。

3.3 年龄对地高辛血药浓度的影响

由表3 可见，地高辛浓度随着年龄的增加而升高。其可能原因有：（1）老年患者心肌组织退化，组织中Na+-K+-ATP 酶活性下降［3］，致使其对地高辛的敏感性增强，易使血药浓度增高以致中毒；（2）约50%的地高辛在体内与骨骼肌结合，老年患者由于肌肉组织减少，与地高辛的结合也相对减少，从而使外周血药浓度增高［8］；（3）老年患者因脏器的退行性改变，肾清除率降低，导致地高辛半衰期延长，从而发生药物蓄积以致中毒。

3.4 合并去乙酰毛花苷对地高辛血药浓度的影响

由表4 可见，14.8%患者在住院期间服用地高辛的患者同时还需要注射去乙酰毛花苷注射液。静脉注射和口服给药情况下与仅仅口服给药的情况下差异有统计学意义。因此，同时静脉注射和口服给药的患者，更应该观察地高辛的血药浓度结果，结合有无地高辛中毒症状，综合评价地高辛的临床疗效。

3.5 肾功能对地高辛血药浓度的影响

由表5 可见，肾功能正常组与肾功能轻中度不全组差异有统计学意义，肾功能轻中度不全组与肾功能重度不全组差异有统计学意义。造成差异有统计学意义的可能原因为地高辛口服吸收后，在体内转化代谢很少，主要以原药经肾排泄，尿中排出量占用量的50%～70%。随着肾功能减退，地高辛半衰期延长，长期服药导致地高辛在体内蓄积，地高辛中毒风险上升。

3.6 给药剂量对地高辛血药浓度的影响

由表6 可见，本研究考察了“0.125 mg，qod”，“0.125 mg，qd”“0.125 mg，bid”“0.25 mg，qd”，“0.25 mg，bid”等多种给药方案，其中主要给药方案“0.125 mg，qd”278例 及“0.125 mg，bid”533例，随 着给药剂量增加，地高辛血药浓度随之增加。1 026例患者中使用“0.125 mg，qd”方案有278例，其血药浓度为（1.51±1.19）ng/mL，血药浓度在有效范围内的比例（55.04%）高于“0.125 mg，bid”给药方案的患者（51.95%），故对慢性轻、中度心力衰竭患者，建议地高辛“0.125 mg，qd”治疗，以提高临床治疗的有效性及安全性。

3.7 血钾水平对地高辛血药浓度的影响

随着血钾水平升高，地高辛的血药浓度升高，但差异无统计学意义。但有文献报道［9］，患者低钾或者使用利尿剂均可导致电解质紊乱，从而影响地高辛在体内的浓度与作用效果。

本研究从性别、年龄、体质量、合并用药、肾功能及给药剂量等多因素全方面观察对地高辛血药浓度的影响。在以后研究中，综合考虑这些因素进行探讨，为患者制定适宜的个体化给药方案，可确保临床疗效，减少不良反应的发生。本研究同时存在一些不足之处，对于不良反应、内源性地高辛免疫活性物质等因素对血药浓度的影响缺乏研究，将在以后研究中进一步完善。