董冉，车贺宾，杨波

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病的最重要危险因素之一。最新研究显示，我国已成为近40年间血脂水平增长最快的国家[1]，并成为近30年来心血管死亡率最高的国家[2]，有效管控血脂异常对于降低ASCVD发病率及致死、致残率具有重要意义。他汀类药物是ASCVD患者调脂治疗的基石，在我国，基于国人普遍不耐受高剂量他汀的现实，对于单用中等剂量他汀不能使血脂达标的ASCVD患者，国内指南推荐他汀与非他汀类调脂药物联合应用。目前关于调脂药物联用的研究多集中于联合用药与他汀单药治疗的疗效对比，缺乏不同联合调脂方案之间的对比研究。基于此，本研究即以回顾性队列研究为主要设计，对比目前国内应用较广泛的他汀联合依折麦布与他汀联合普罗布考两种联合调脂方案，并采用倾向性评分匹配（PSM）法得到均衡性较好的样本，以期能更好的评价两种联合调脂方案在真实临床环境中对于ASCVD患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 回顾性收集2014年1月至2019年12月就诊于中国人民解放军总医院第一医学中心心血管内科的ASCVD患者131例，其中男性75例，女性56例，年龄30~87（61.98±11.76）岁。纳入标准：诊断符合ASCVD诊断定义[3]（包括急性冠脉综合征、心肌梗死、稳定型心绞痛、既往接受过冠状动脉（冠脉）或其他动脉血运重建、缺血性卒中或短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化性外周血管疾病，以及经影像学证实的亚临床动脉粥样硬化病变）；规律应用任何中等强度他汀（阿托伐他汀10~20 mg/d、瑞舒伐他汀5~10 mg/d、氟伐他汀80 mg/d、匹伐他汀2~4 mg/d、普伐他汀40 mg/d、辛伐他汀20~40 mg/d），同时联合使用普罗布考（1 g/d）或依折麦布（10 mg/d）1年以上。排除标准：重要数据信息不完整者；虽诊断为ASCVD，但资料中缺乏临床表现或辅助检查证据支持者；服药依从性差，未能坚持规律用药者。根据联合用药方式，将患者分为他汀-依折麦布组（66例）和他汀-普罗布考组（65例）。

1.2 方法

1.2.1 数据采集和倾向性评分匹配 通过医院信息系统（HIS）和实验室信息系统（LIS）提取患者性别、年龄、吸烟史、体质指数（BMI）、慢性病史、合并用药、检验指标等。使用SPSS 25.0软件中的PSM模块进行倾向性匹配分析，匹配因素包括：年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压、糖尿病、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、抗血小板药物、硝酸酯类药物、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C，根据倾向评分值，他汀-普罗布考组和他汀-依折麦布组按照1:1比例进行最邻近匹配，匹配容差设为0.02。

1.2.2 观察指标 观察联合用药前后两组患者的TC、TG、LDL-C、非HDL-C水平的变化情况及LDL-C达标率变化；记录联合用药1年内的药物不良反应事件，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞3倍正常参考值上限，肌酸激酶（CK）＞5倍正常参考值上限，QTc间期延长及其他恶性心律失常。

1.3 统计学处理 所有数据均采用SPSS 25.0统计学软件分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验；同一组内治疗前后采用配对样本t检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配后两组患者的基本资料 按上述倾向性评分匹配规则，最终35对患者成功匹配。匹配前，两组患者在糖尿病史、TC、TG、LDL-C、非HDL-C方面差异有统计学意义（P＜0.05），经1:1匹配后，15个混杂变量在两组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 血脂水平变化的组内比较 治疗1年后，他汀-依折麦布组TC、LDL-C、非HDL-C较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.01），HDL-C轻度升高，TG轻度降低，但差异较治疗前无统计学意义（P均＞0.05）；他汀-普罗布考组治疗1年后，TC、TG、LDL-C、HDL-C、非HDL-C均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）（表2）。

表1 两组患者倾向性评分匹配前后基线资料比较

2.3 血脂降幅绝对值的组间对比 他汀-依折麦布组LDL-C、非HDL-C下降幅度大于他汀-普罗布考组，两组比较差异有统计学意义（P均＜0.05），而他汀-普罗布考组TG下降幅度大于较他汀-依折麦布组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 LDL-C达标率对比 LDL-C达标按《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[4]定义为：LDL-C＜1.8 mmol/L；LDL-C基线值较高难以降到1.8 mmol/L，至少降低原基础值的50%；LDL-C基线值在目标值以内，再降低原基础值的30%。治疗前，两组患者LDL-C均未达标，治疗1年后，他汀-依折麦布组LDL-C达标率为51.4%，他汀-普罗布考组 LDL-C达标率为31.4%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 药物不良反应 两组患者治疗期间均未出现ALT或AST超过3倍正常参考值上限、CK超过5倍正常参考值上限、QTc间期延长或其他恶性心律失常。

3 讨论

ASCVD在全世界及我国均是危害人类健康的首位疾病，以LDL-C为主要靶点的调脂治疗无论在ASCVD的一级预防还是二级预防中均居于核心地位。随着非他汀类调脂药物的不断涌现及IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEYOUTCOMES等大型临床试验结果的揭示，“胆固醇学说”得到了越来越多的循证医学证据支持。研究表明，以任何安全的方式降低LDL-C水平均可使ASCVD患者获益[5]。因此，对于应用常规或最大耐受剂量他汀无法使LDL-C达标的ASCVD患者，为更有效降低LDL-C水平，提高LDL-C达标率，同时降低不良反应发生率，调脂药物联合应用必然成为趋势。在联合用药方案选择方面，依折麦布通过选择性抑制小肠黏膜的胆固醇转移蛋白NPC1L1减少外源性胆固醇的吸收，与他汀联合应用可产生良好的协同作用；普罗布考兼有促进胆固醇的代谢及强大的抗氧化作用，降低LDL-C水平的同时还能抑制泡沫细胞的形成，促使已形成的动脉粥样斑块消退[6]，是另一种可与他汀联合应用的理想调脂药物。

本研究中，他汀-依折麦布组和他汀-普罗布考组的LDL-C水平均较联合用药前明显下降，与Cannon、Yamashita等[7,8]研究结果一致，表明两种联合用药方案均可有效降低LDL-C水平。在降脂幅度方面，他汀-依折麦布组LDL-C、非HDL-C下降幅度大于他汀-普罗布考组，究其原因，可能说明不同调脂机制的协同效果存在差异：依折麦布可减少胆固醇经肠道吸收50%以上，联用他汀可同时从抑制合成和抑制吸收两个途径降低血清胆固醇水平，并可抑制他汀类药物造成的外源性胆固醇吸收代偿性增加，二者作用良好互补[9,10]；普罗布考的调脂机制主要为促进胆固醇的代谢及清除，以及调节HDL亚型的性质和功能，增强胆固醇的逆向转运，从而降低TC及LDL-C水平[6]，与他汀联用可从抑制合成和促进代谢两个途径相互协同，但根据本研究的实际观察结果，这种协同作用不如他汀联合依折麦布。在LDL-C达标率方面，他汀联合依折麦布同样高于他汀联合普罗布考，但差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。两种联合用药方案耐受性均好，本研究所纳入病例未发现药物不良反应。本研究病例来自我院门诊的真实医疗数据，可以反映“真实世界”中两种联合用药措施的治疗效果，结果具有较好的外推性。本研究采用倾向性评分匹配法均衡组间协变量，使得非随机研究呈现出接近于随机对照试验的效果，减少混杂因素对结局效应估计的干扰。

表2 两组患者治疗前后血脂水平变化情况

表3 两组患者治疗1年后血脂水平下降幅度绝对值对比

本研究具有一定的局限性：为单中心、开放的非随机对照试验；因真实世界患者依从性受较多外部因素影响，长期规律用药患者较少，导致最终纳入研究的样本量相对较少；未能将所有混杂因素作为协变量进行匹配。后续将进行多中心、大样本量的前瞻性研究，为指导临床用药提供更有说服力的参考。

综上所述，他汀联合依折麦布或他汀联合普罗布考均可有效降低ASCVD患者血脂水平，提高LDL-C达标率，但他汀联合依折麦布整体疗效优于他汀联合普罗布考。