吴宗青 伍桂雄

【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常见的疾病，但其发病率和死亡率都很高，对人类的健康和生活质量产生严重影响。COPD本质上是慢性炎症疾病，机体的炎症介质的变化，是测量慢性阻塞性肺疾病的急性加重期间（AECOPD）感染程度的重要指标，特别是T细胞媒介的免疫炎症反应在AECOPD的发病过程中占据着重要的位置。AECOPD呼吸不全的患者病情进展快，而且还有很大的死亡风险。PCT是一个具有高度灵敏性和特异性的生物标志物，对AECOPD的评估及预后的预测有着重要作用。研究机体内T淋巴细胞及PCT的变化特点对研究AECOPD的发生发展过程，尤其对判断AECOPD并发呼吸衰竭患者病情的严重程度以及指导临床用药等方面具有重要的临床意义，同时为临床治疗选择提供理论依据。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;T淋巴细胞亚群;降钙素原;呼吸衰竭

1.慢性阻塞性肺疾病急性加重与机体免疫系统的关系

1.1 感染与AECOPD的关系

机体可通过固有免疫屏障、细胞成分和获得性免疫来达到抵抗呼吸道感染的发生。一般而言，针对细胞外感染的病原微生物感染，机体启动先天性免疫防御机制，而针对细胞内感染则启动获得性免疫机制。随着感染进一步加重需要两者的共同作用。

很多COPD患者每年都会发生2-4次急性加重，平均每次加重会持续7-14天[3]。虽然目前对AECOPD的发病原因还不清楚，目前已知的与AECOPD发生有关主要是细菌感染、病毒感染、非典型病原体感染、环境刺激物吸入、药物、气道炎症等。Miravitlles M认为60%-80%是由感染所致，其中40%-60%患者痰中可以培养出细菌，最常见的是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌。Lieberman D等观察了240例住院的AECOPD患者，发现其中175例（72.9%）为感染所致。Erkan l.al.对75名患者的痰细菌进行定量培养，每隔3-4周收集两次，并通过微量免疫荧光法测定肺炎衣原体抗体，通过间接荧光抗体法测定肺炎支原体抗体。43例有感染症状，常规痰培养35例分离出致病菌，13例血清学检查有近期肺炎支原体感染。其中，4例仅存在肺炎支原体感染，8例有近期肺炎衣原体感染，其中4例仅有肺炎衣原体感染。Mygind LH等研究了病毒感染情况，200例住院患者痰或气管吸引物采用PCR方法，发现病毒感染阳性率为12%。从上述的临床实验可认为，无论是细菌或是病毒感染，都是导致AECOPD的主要原因。因此，机体自身的抗感染免疫作用以及免疫功能的状态越来越受到关注。

1.2 T淋巴细胞的亚群（CD4+、CD8+）与AECOPD的关系

通过观察慢阻肺患者的气道壁发现，其主要存在的炎症细胞是T淋巴细胞（以CD8+T淋巴细胞为主），并且CD8+T淋巴细胞的数量与慢阻肺急性加重患者的FEVi%預计值呈负相关。慢阻肺急性加重患者CD4+T淋巴细胞凋亡增加，导致CD4+/CD8+比值下降，是造成CD4+/CD8+比例失衡的重要原因，从而导致患者的细胞免疫功能下降或紊乱。T淋巴细胞释放的趋化因子与趋化因子受体结合，激活巨噬细胞、中性粒细胞，分泌弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶等，破坏肺组织。导致COPD疾病发生的主要炎症细胞是CD8+T淋巴细胞，它在继发性血管重塑和肺动脉高压中都起到了非常重要的作用。COPD患者免疫功能明显下降，T细胞免疫调节平衡失衡，CD8+T淋巴细胞免疫应答增强，炎性细胞因子分泌增加。因此，对于COPD患者来说，T淋巴细胞水平决定疾病的严重程度，尤其是CD8+T淋巴细胞，这是COPD发病的关键。导致COPD患者CD4+T淋巴细胞减少，可能与CD8+T淋巴细胞增加有关，而COPD患者的主要炎症反应细胞可能是CD8+T淋巴细胞。在一些研究重表明，慢性阻塞性肺疾病患者中，炎症因子与CD8+T淋巴细胞之间是属于相互作用的，CD8+T淋巴细胞的增加有助于消除病原体，但当数量过高时，会对身体造成损害。CD8+T淋巴细胞是导致慢阻肺患者气道损伤的主要细胞，以下是对其诱导细胞出现程序性死亡，从而达到损伤气道的目的。慢阻肺患者气道及肺实质中CD8+T运作机制的大致阐述：增强细胞毒活性或者表达高水平的穿孔素来达到损伤气道的目的;淋巴细胞数量增加，在肺气肿的发展中起重要作用。特异性CD8+T淋巴细胞的活化需MHC I类分子与共刺激分子的协同作用。在慢阻肺患者中共刺激因子配体表达下调。

2.降钙素原在AECOPD 中的应用

2.1降钙素原

位于人体常染色体第11号染色体（11p15.4）上的Calc-1基因编码生成了血清降钙素原。Calc-1基因通过选择性剪接生成相应的RNA，即Calc-1 mRNA，转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网，并在其内翻译成降钙素原前体。降钙素原前体裂解生成相对分子质量为13kd的PCT，但这需要在内源多肤酶的作用。降钙素原是一种无激素活性的降钙素原。一般来说，PCT主要由甲状腺髓样细胞分泌，在健康人血中水平低于0.1N g/L，半衰期为20-24h，机体受到细菌感染时，血PCT浓度可在3-4h出现增高，这早于C反应蛋白和血沉。

2.2血清PCT水平与AECOPD细菌感染的关系

在血清降钙素原（PCT）的动态研究中，动态检测PCT水平可以有效指导抗生素的使用，并且能够缩短抗菌治疗的疗程。Daian Stolz等人将208名AECOPD患者随机分为PCT指导治疗组和抗菌治疗标准。PCT指导治疗组患者根据血清PCT水平决定是否使用抗生素（当PCT血清<0.1至G/L时，认为没有细菌感染，不建议使用抗真菌药物）;当0.1μg/L≤血清PCT≤0.251μg/L时，认为可能存在细菌感染，根据医师临床经验决定是否使用抗菌药物;当血清PCT>0.25μg/L时，认为存在细菌感染，主张使用抗菌药物），标准治疗组患者根据主治医师的经验决定是否使用抗菌药物。

2.3PCT评估病情变化及判断预后

PCT是一个具有高度灵敏性和特异性的生物标志物，不仅能早期鉴别细菌和非细菌感染，且对疾病严重程度的评估及预后的预测有着重要作用Azevedo等人认为PCT对脓毒症患者死亡风险具有早期预测价值。Boussekey N等研究证实：当重症CAP患者的PC'h2N时，其发生不良后果（如急性呼吸窘迫综合征、感染性休克）的概率明显上升，病死率也明显增高。

2.4 PCT对 AECOPD 的预后评价

血清降钙素原水平对评价患者预后也有重要价值，L Burke等在研究中，显示降钙素原在正常人群血液中的浓度较低，但一旦当机体出现细菌感染时，其血清降钙素原水平将显著增加，但对于病毒及其他非细菌感染引起的炎症反应时，其血清值变化不明显，从而说明细菌感染同血清降钙素原水平变化有密切关系。Daubin C等在一项对入住ICU单元的39例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的前瞻性研究中发现，31例患者需要应用呼吸机，PCT小于0.1ng/ml的有14例患者，大于0.25ng/ml的有10例患者，在12例患者中发现有5种细菌及9种病毒感染，结果分析显示当PCT值<0.1ng/ml时，其细菌感染的可能性较低，且不建议应用抗生素治疗，同时在该项研究中指出高降钙素原水平同患者的高死亡率有密切关系。

3.PCT及淋巴细胞亚群与呼吸衰竭的关系

3.1 PCT与AECOPD合并呼吸衰竭的关系

AECOPD患者发生后会迅速进展为呼吸衰竭，它具有一定的死亡风险。相关研究表明，感染和气道炎症反应增加是引起AECOPD发生的重要因素。PCT是一种没有激素活性的降钙素原肽。它在生理条件下由C甲状腺细胞产生，但是它在体内的含量很低。PCT最重要的刺激因子是细菌内毒素，所以它会随着细菌感染的严重程度而增加。因此，PCT可作为细菌性传染病的鉴别诊断指标和炎症/败血症的血清学标志物，并可用于疗效评估。

3.2 T淋巴细胞亚群与呼吸衰竭的关系

N.V.Bogert指出，T淋巴细胞亚群的检测受试验对象年龄、地区、性别的影响，呼吸衰弱患者的T淋巴细胞亚群中的CD4+T淋巴细胞数会明显低于对比组，CD4+/CD8+细胞比明显低于对比组CD8+T淋巴细胞数的两个组没有明显的区别，表明呼吸不全患者有免疫抑制状况。梁颖的研究结果表明，呼吸不全患者的外周血CD3+和CD4+细胞数明显减少，CD8+细胞数变高，CD4+/CD8+比减少，与正常的对照群的差显著（P<0.01）。通过这些免疫抑制，呼吸不全的患者自身细胞免疫调节网络显示出抑制性的优越性，产生各种程度的不发性免疫，免疫系统有效地识别细胞变得不能杀伤，生病发生，发展。刘秋平等研究表明，在治疗呼吸不全患者后两周内，T细胞的亚群水平得到恢复，当CD3+和CD4+细胞数明显增加时，CD4+/CD8+的比值就会上升，防止呼吸不全的患者感染，纠正呼吸不全，改善营养状况据说可以使免疫机能恢复到各种程度。刘建强等研究表明，呼吸不全的患者有可能存在明显的细胞免疫异常，其辅助性CD4+细胞减少，抑制CD8+细胞增加。

4.PCT与T淋巴细胞亚群的关系

Mercado R等和Thomas Herrmann等通过动物实验研究细菌感染对T 淋巴细胞亚群的影响时发现CD4+和CD8+T淋巴细胞亚群在感染的24h内会扩增并达到高峰，如果继续感染的话，其数量会直线下降，48h后会低于正常值。而前文提到降钙素原的浓度与细菌感染严重程度存在着正相关关系，随着感染逐渐被控制和病情的逐步缓解其浓度逐渐下降。因此，我们有理由认为T淋巴细胞亚群与PCT是存在相关关系的。

5.总结与展望

综上所述，目前国内外有大量的研究证实了AECOPD患者、呼吸衰竭患者各自与T淋巴细胞及PCT的相关性，机体PCT及T淋巴细胞亚群可以作为AECOPD诊治和疗效评价的有效指标，研究两者变化特点对未来AECOPD的诊治及预防具有深远意义。但目前AECOPD患者并发呼吸衰竭时的相关研究较少，未来可研究对AECOPD并发呼吸衰竭患者治疗前后的T淋巴细胞亚群及PCT进行检测，明确二者与患者病情严重程度与预后的相关性，为临床评估病情和预后提供参考，同时为临床治疗选择提供理论依据。

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