放化疗联合治疗复发食管癌的疗效及毒副反应

2019-12-17胡金飞黎萍胡望远

中国现代医生 2019年29期

胡金飞黎萍胡望远

[摘要] 目的研究以順铂/奈达铂为基础同步化疗方案治疗放疗后复发食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者的近期疗效、生存时间及毒副反应。方法选取2010年6月～2015年6月本院收治的160例放疗后复查食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者为研究对象，随机分为观察组（n=80）和对照组（n=80），两组患者均给予调强放疗（IMRT），化疗方案：对照组给予顺铂联合多西他赛、观察组给予洛铂联合多西他赛。所有患者随访3年，收集近期疗效、生存时间及毒副反应数据并进行比较。结果观察组患者总有效率为82.50%，高于对照组57.50%（P<0.05）;观察组患者的在1年、2年、3年的生存率分别为：66.25%、43.75%、27.50%，高于对照组的38.75%、28.75%、11.25%（P<0.05）;观察组患者的再次复发率及远处转移率分别为15.00%、3.75%，低于对照组32.50%、22.50%（P<0.05）;观察组患者的骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎及放射性食管炎的发生率均低于对照组。结论在放疗后复发Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，应用奈达铂联合多西他赛化疗方案能够提高患者的治疗总有效率，延长生存时间，减少再次复发及远处转移率，各类不良反应发生率较低。

[关键词] 食管癌;放疗;顺铂;奈达铂;多西他赛

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）29-0072-04

Efficacy and toxic and side effects of combined radiotherapy and chemotherapy in the treatment of recurrent esophageal cancer

HU Jinfei LI Ping HU Wangyuan

Department of Radiotherapy， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To study the short-term efficacy， survival time and toxic and side effects of cisplatin/nedaplatin-based concurrent chemotherapy in the patients with recurrent esophageal cancer （stage Ⅲ-Ⅳ） after radiotherapy. Methods A total of 160 patients who were given re-examinatnion of esophageal cancer （stage Ⅲ-Ⅳ） after radiotherapy in our hospital from June 2010 to June 2015 were selected as study subjects. They were randomly divided into observation group （80 cases） and control group （80 cases）. Both groups of patients were given intensity-modulated radiotherapy （IMRT）. Chemotherapy regimen： cisplatin plus docetaxel was given to the control group， and lobaplatin plus docetaxel was given to the observation group. All patients were followed up for 3 years， and data such as short-term efficacy， survival time， and toxic and side effects were collected and compared. Results The total effective rate in the observation group was 82.50%， which was higher than that of 57.50% in the control group（P<0.05）; the 1-， 2-， and 3-year survival rates in the observation group were 66.25%， 43.75%， and 27.50%， which were higher than those of 38.75%， 28.75%， and 11.25% in the control group（P<0.05）; the recurrence rate and distant metastasis rate in the observation group were 15.00% and 3.75%， respectively， which were lower than those of 32.50% and 22.50% in the control group（P<0.05）; the incidence rates of myelosuppression， digestive tract reaction， radiation pneumonitis and radiation esophagitis in the observation group were lower than those in the control group. Conclusion In the patients with recurrent stage Ⅲ-Ⅳ esophageal cancer after radiotherapy， the chemotherapy with combined nedaplatin and docetaxel can improve the overall effective rate， prolong survival， and reduce recurrence and distant metastasis. The incidence rate of various types of adverse reactions is low.

[Key words] Esophageal cancer; Radiotherapy; Cisplatin; Nedaplatin; Docetaxel

食管癌中鳞癌是其主要病理类型，目前放疗是该类恶性肿瘤主要治疗方法。统计学表明，鳞癌患者在经过放疗后，其复发率高达80%左右，给临床一线治疗带来严重困扰[1]。目前，鳞癌放疗后复发的治疗方法，是食管癌研究领域的热点[2]。宣煜龙等[3]研究发现，食管癌患者中，放疗会促进肿瘤局部纤维化，增加手术难度，同时会影响后期化疗的敏感性，降低肿瘤治疗的完全缓解率。近年来，许多学者推荐为食管鳞癌放疗后复发的患者进行同步放化疗，放疗方案推荐使用调强放疗，而化疗方案的选择尚无一致意见[4]。在本次研究中，在放疗后复发Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，本研究比较了顺铂联合多西他赛与洛铂联合多西他赛两种化疗方案对其近期疗效、生存时间及毒副反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年6月～2015年6月本院收治的160例放疗后复查食管癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者为研究对象。纳入标准：①患者均经消化内镜及病理检查确诊为食管鳞癌[5];②患者均为首次放疗后的复发;③患者临床分期为Ⅲ～Ⅳ期，均行保守治疗;④患者对本研究化疗药物均无严重过敏反应或禁忌证;⑤患者预计生存周期≥6个月;⑥患者或其家属签署知情同意，研究方案经过我院伦理委员会通过。排除标准：①能进流质饮食及以上者;②Kamfaky评分<60分者;③严重心肝肾功能不全衰竭者;④并发严重的全身感染或出现自身免疫性疾病者;⑤自愿退出本研究的，或中途失访的患者。根据随机数字表将患者分为观察组（n=80）与对照组（n=80）。对照组中：男41例，女39例，年龄51～79岁，平均（63.1±7.1）岁，病灶分布：食管上段19例、中段46例、下段15例，TNM分期上，Ⅲ期51例，Ⅳ期29例，放疗至复发时间7～21个月，平均（11.7±1.1）个月;观察组中：男46例，女34例，年龄52～80岁，平均（66.8±6.7）岁，病灶位置上，食管上段17例、中段49例、下段14例，TNM分期上，Ⅲ期50例，Ⅳ期30例，放疗至复发时间6～22个月，平均（11.8±1.2）个月。两组患者均给予调强放疗（IMRT），化疗方案：对照组给予顺铂联合多西他赛、观察组给予奈达铂联合多西他赛。两组患者性别、年龄、病灶分布、病理分期、复发时间等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 放疗均给予调强放疗，1.8～2 Gy/次，每天1次，每周5次，6周为一个疗程。

1.2.2 药物治疗对照组患者给予顺铂联合多西他赛方案化疗：顺铂（齐鲁制药有限公司）75 mg/m2，静滴，第1～3天，多西他赛（浙江海正药业股份有限公司）60 mg/m2，静滴，第1天，每21天一个化疗周期，共2个化疗周期;观察组患者给予奈达铂联合多西他赛化疗方案，奈达铂（海南长安国际制药有限公司），30 mg/m2，静滴，第2天，多西他赛用药方案同对照组，每21天一个化疗周期，共2个化疗周期。

1.3 观察指标

对所选患者进行为期三年的隨访，记录1年、2年、3年的存活例数;随访期间，记录所选患者的再次复发及远处转移发生例数。参照WHO抗癌药物不良反应标准，记录所选患者毒副及不良反应发生情况。

再次复发标准：①原发灶病灶增大或存在局部侵犯;②区域淋巴结复发（包括颈部及上纵隔淋巴结区、中下纵隔淋巴结区、颈部+纵隔+贲门及胃左至腹腔干淋巴结区）;③血行播散至远处器官或组织，以及非区域淋巴结转移。

1.4 评价标准

在同步放化疗结束时，评价两组患者的近期临床疗效，包括：完全缓解（CR）：食管造影、增强CT等影像学检查提示肿瘤病灶消失，生化检查各种标志物趋于正常，持续1个月;部分缓解（PR）：影像学检查显示肿瘤病灶减小≥30%，生化检查标记物为正常或部分正常;病情稳定（SD）：影像学检查显示病灶减小<30%，生化检查显示肿瘤标记物还处在较高水平;进展（PD）：影像学检查显示肿瘤病灶有增大，肿瘤标志物持续升高;总有效率=CR%+PR%。

1.5 统计学方法

以Statistics 20.0进行数据分析，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验;计数数据采用百分比（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基础情况比较

两组患者基础资料无明显差异（P>0.05）。见表1。

2.2 两组治疗后近期疗效比较

观察组有效率为82.5%，高于对照组为57.5%（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗后3年生存率比较

观察组1年、2年及3年的生存率分别为：66.25%、43.75%、27.50%，明显高于对照组的38.75%、28.75%、11.25%（P<0.05）。见表3。

2.4 两组再次复发及远处转移情况比较

观察组患者的再次复发率为15.00%显著低于对照组32.50%，差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组远处转移率为3.75%显著低于对照组22.50%，差异具有统计学意义（P<0.05）。21例发生远处转移患者，转移部位分别为：喉5例、颈部软组织3例、食管旁淋巴结6例、肺门淋巴结4例、肝转移1例、肺转移1例、骨转移1例。见表4。

2.5 两组不良反应发生率比较

观察组患者的骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎及放射性食管炎的发生率均低于对照组（P<0.05）。见表5。

3 讨论

食管癌是我国最为常见的消化系统恶性肿瘤之一，其总发病率和病死率高居恶性肿瘤第4位。食管癌具有明显的地域及家族聚集现象，在太行山区、大别山区等区域发病率较高[6-7]。临床指南推荐为食管鳞癌患者进行放疗，统计数据表明放疗后复发的发生率较高。对于放疗后复发的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者，既往多进行挽救性的手术治疗，但因食管癌患者多伴有严重营养不良，同时因放疗引起的局部纤维化和黏连等因素，目前手术相关的死亡率高，手术后的5年生存率低于25%[8]。放疗会诱发肿瘤中心区缺氧及病灶周围纤维化，降低对化疗药物的敏感性，化疗治疗效果较差。放疗对耐药的肿瘤细胞具有杀灭作用，而化疗不仅对抗放疗的缺氧细胞具有杀灭作用、而且还能使肿瘤细胞缩小，从而有效改善肿瘤细胞氧供[9-10]，降低缺氧细胞比例，因此可以提高放疗治疗效果。大量研究报道，对于放疗后复发的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者，给予同步放化疗方案能够提高肿瘤治疗的完全缓解率[11]。

调强放疗为新型的放疗技术，能够在局部肿瘤组织处最大限度的提高辐射剂量，且能最大限度的降低周围组织、器官受量，因此在保证肿瘤细胞抑制、杀灭效果的同时，能够减轻放疗所引起的其他毒副作用[12]。在放疗的基础上，联合使用化疗药物，能够对残余的肿瘤细胞起到杀灭作用，对微小病灶及转移灶也具有清除作用;能够提高患者的完全缓解率，改善患者的预后[13]。在放疗后复发的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患的化疗方案上，临床常选择顺铂联合多西他赛作为一线用药方案，其临床效果确切，多数患者能够获得完全缓解。多西他赛为半合成的紫杉烷类化合物，通过抑制微管蛋白解聚和促进细胞凋亡来发挥抗肿瘤目的;多西他赛是细胞周期特异性放射增敏剂，随药物作用时间的延长而增强放射增敏效应[14-15]。顺铂为第一代铂类抗肿瘤药，通过干扰DNA复制、抑制肿瘤细胞分裂增殖来发挥抗肿瘤作用;研究表明，其对于乏氧肿瘤细胞具有强大的杀灭作用，并能够阻断肿瘤细胞潜在致死性和亚致死性损伤修复进程，这两者是局部复发食管癌患者病情控制的关键因素[16]。但顺铂具有较强的毒副作用，使得部分患者无法持续进行化疗，影响其临床疗效。本研究中，采用奈达铂联合多西他赛对放疗后复发的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者进行放疗，取得了较好的治疗效果。奈达铂为新一代铂类抗癌药物，其作用机制与顺铂相同，但相比于顺铂具有更好的稳定性、抗肿瘤活性高、抗瘤谱高的特点[17]，因其与顺铂无交叉耐药性，常作为顺铂治疗无效的二线用药方案[18]，奈达铂在食管癌中的一线用药方案报道较少[18-22]。

本研究中，采用奈达铂联合多西他赛化疗的患者作为观察组，与传统的顺铂联合多西他赛方案进行了比较，观察组总有效率为82.50%，高于对照57.50%;表明奈达铂方案能够提高患者的总有效率;对两组患者的生存率情况进行观察统计，发现观察组患者的在1年、2年及3年的生存率分别为：66.25%、43.75%、27.50%，高于对照组的38.75%、28.75%、11.25%;表明奈达铂方案能够提高患者的生存率;在两组患者再次复发其远处转移情况比较中，发现观察组患者的再次复发率及远处转移率分别为15.00%、3.75%，低于对照组32.50%、22.50%，表明奈达铂方案能够降低复发率和远处转移率;在毒副反应情况的观察比较中，观察组患者的骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎及放射性食管炎的发生率均低于对照组，表明奈达铂方案能够显著降低患者的毒副反应。放疗后复发Ⅲ～Ⅳ期食管癌行奈达铂辅助化疗有助于降低毒副作用发生几率，改善日常生活质量，与既往的研究结果[23-24]基本一致。

综上所述，在放疗后复发Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者中，应用奈达铂联合多西他赛化疗方案能够提高患者的治疗总有效率，延长生存时间，减少再次复发及远处转移率，各类不良反应发生率较低。

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