王怡森

摘 要：目的：改进米氮平药品合成工艺；方法：借由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪做反应原料，通过反应、置换、水解、还原、傅克烷基化等步骤制得米氮平药品；结果：米氮平药品制备质量得到显著提升；结论：米氮平药品收率得到提升，且改进后的工艺满足操作简单、质量可控、生产高效与成本低廉的需求，并且药品纯度较高，能够被用于药品的工业化生产系统内。

关键词：米氮平；合成工艺；试验分析；改进措施

米氮平是首个应用于全球的去甲肾上腺素能与特異性五-羟色胺能的抗抑郁药品。经由多年临床认证与使用，此类药品具备不良反应轻、疗效快的特点，因此目前已经被大范围的国家认可，但从工艺的制备角度来看，多数工业化生产仍存在明显的不足，使得药品的制备水准无法持续维持在要求水准，使得患者服药存在安全风险。因此，药品制备应加以重视。

1 米氮平合成路线分析

根据以往文献资料可知，多种类型的米氮平药品合成路线存在较明显的差异性，部分合成路线较长且繁琐，而部分米氮平药品制备成本较高且难以满足质量要求，这便导致米氮平药品制备总收率一直无法得到有效推升。

根据文献报道的合成路线，以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪为起始原料，在氟化钾存在下，烷基化生成1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（2号化合物），而后在氢氧化钾-乙醇条件下水解生成1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（3号化合物），再经由四氢铝锂还原化合物，得到1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪（四号化合物），此类化合物用浓硫酸催化，发生分子内傅克烷基化反应得到目标化合物米氮平（改进品），米氮平的结构经元素分析、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS谱数据确证。

2号化合物的制备，主要是以无水氟化钾与两种原料（2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪）的物质的量比为3∶1投料，在140℃环境中反应20h，本路线中将反应液温度提高到DMF的沸点158℃，以无水氟化钾与原料的物质的量比为3∶2投料，回流15h即可反应完全，缩短了反应时间，降低了成本，使2号化合物的收率从79%提高到93.7%。2号化合物经水解反应生成3号化合物，后处理过程中，根据文献方法用2mol·L-1的盐酸调pH至8.0～9.0，本路线中改用0.5mol·L-1的盐酸小心调至pH=7，并用乙酸乙酯代替二氯甲烷作萃取溶剂，使该步反应收率由77.8%提高到82.5%。本工艺路线中用乙醇-水混合溶剂为重结晶溶剂代替石油醚，得到米氮平纯品，熔点值与文献报道一致，且收率由80.7%提高到83.5%。改进后的工艺路线总收率由46%提高到60%，生产的成本大大降低，更适宜工业化大规模生产。

2 米氮平合成工艺的改进

熔点采用WRS-1B型熔点仪测定，温度未经校正。EI-MS谱采用GCMS-QP5050A型质谱仪测定。核磁共振氢谱和碳谱采用核磁共振仪测定；其中CDCl3为溶剂，TMS为内标。元素分析采用元素分析仪测定。IR谱采用傅立叶变换红外分光光度计测定。薄层色谱用硅胶G。所用原料及试剂均为市售分析纯或化学纯。

2.1 1-（3-氰基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工艺（2号化合物）

为制备2号化合物，需将13.80g的2-氯-3-氰基吡啶与17.60g的1-甲基-3-苯基哌嗪药品加入至三颈瓶内，而后再加入适量无水DMF溶液，在充分搅拌过程中迅速加入8.8g无水氟化钾，期间凭借氮气的保护，需对溶液加热回流15h，以便混合溶液反应充分。其次，借助药品检测分析混合溶液是否反应完全，若满足药品制备要求，则需将溶液冷却至室温，再添加适量的蒸馏水，借由乙酸乙酯材料进行萃取，并通过无水硫酸钠使溶液脱水干燥，经由过滤、减压浓缩值得针状结晶。经由药品检测可知，2号化合物收率为93.8%，比较传统药品收率更高，且化合物质量与纯度也得到了极为明显的提升。

2.2 1-（3-羧基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工艺（3号化合物）

在3号化合物制备过程中，需将25.40g的2号化合物置于三颈瓶内，再加入适量氢氧化钾乙醇溶液并充分进行搅拌，期间升温至100℃并保持24h反应时间。其次，通过监测装置判断混合溶液是否反应完全，若化合物制备满足条件要求，则可以将反应溶液降低至室温，再加入适量蒸馏水，通过减压浓缩的方式除去溶液内乙醇。而后，混合溶液经由乙酸乙酯萃取两次，确保在冰浴中借由盐酸溶液将pH值调制7，再进行二次萃取，合并氯仿层的同时干燥处理，由此得到白色晶体。经由药品检测可知，3号化合物收率为82.7%，比传统药品收率更高。

2.3 1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成工艺（4号化合物）

根据中间物浓度要求，需将17.20g的3号化合物融于适量的无水四氢呋喃溶液中，在充分搅拌期间将氮气通入，达到饱和浓度要求，并在室温环境中逐滴滴入适量的四氢铝锂溶液，为避免影响制备质量，应将溶液在1h内滴完，确保药品溶解与混合更加充分，在对混合溶液进行4h加热回流。其次，通过监测装置判断混合溶液是否反映完全，若满足药品制备条件，再通过冰浴冷却措施降低药品溶液温度，在搅拌期间缓慢加入适量的蒸馏水，以便使四氢铝锂反映完全，而后进行过进行过滤，将滤渣丢弃后，再借由无水硫酸钠使药品脱水、干燥、再过滤与减压浓缩，以便制备乙醚重结晶体，制得白色药品结晶。根据药品检测可知，4号化合物收率为92.6%，比较传统制备工艺可知，4号化合物制备流程更加简洁，并且化合物质量更便于管控，药品收率同样得到了极为明显的提升。其次，借助搅拌、加热、冰浴等措施，也使得四氢铝锂药品的融合质量得以保障。

2.4 米氮平的合成工艺

将14.60g的4号化合物加入三颈瓶中，加15mL乙醇使其溶解，室温搅拌下缓慢滴入30mL浓硫酸，滴毕，继续搅拌反应2h。停止搅拌，向反应液中加入300g碎冰，搅拌至冰溶化，以浓氨水调pH=9，氯仿萃取3次，合并有机相，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，以乙醇-水重结晶，得乳白色固体11.30g，收率为83.5%。期间，借助元素分析仪器与公式可知合成材料为C17H19N3。比较传统的米氮平药品制备工艺可知，此种合成工艺使得反应步骤可控性得到了加大提升，同时也缩短了反应时间，使药品收率得以提升。但根据工艺改进资料同样可知，高温环境对药品收率有非常明显的影响，因此借用浓硫酸催化闭环反应能够使药品内N2元素更加稳定，以此提升产品的纯度与色泽，使工艺操作步骤有效缩减，并使得药品制备成本明显降低，凭借可连续操作更适用于工业化的生产环境。

3 讨论

米氮平药品合成路线的有效改进，不但能够根据药品制备流程，使药品制备效率与质量水准得以显著提升，增强药品合成质量的可控性，同时凭借药品生产管理制度的拟定，更便于米氮平药品生产流线的管控，根据现有合成流线与设备，为后续药品合成工作的开展奠定基础。故而，在论述米氮平的合成工艺改进期间，必须明确米氮平以往制备工艺面临的难点与问题，并提供详细的质量完善方案，才能为后续米氮平药品制备工艺的不断完善提供更全面的保障。

参考文献

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