贯叶连翘治疗抑郁症的药理机制及临床应用和市场调研

安泳潼 刘力 赵亚红*

（上海医药集团有限公司中央研究院 上海 201203）

摘 要抑郁症为常见精神疾病，近年来其诊断和治疗取得长足进步。天然抗抑郁药物的研究与开发成为新热点，贯叶连翘制剂为其中代表药物。本文对贯叶连翘治疗抑郁症的药效机制、上市品种的临床疗效和不良反应、市场销售以及在研品种的进展情况作一综述。

关键词抑郁症 贯叶连翘 药效机制 临床研究 市场销售

Pharmacological mechanism of St. John’s wort for the treatment of depression and its clinical application and sales

AN Yongtong, LIU Li, ZHAO Yahong*

(Central Research Institute, Shanghai Pharmaceutical Holding Co. Ltd., Shanghai 201203, China)

ABSTRACTDepression is a kind of common mental disease and great progress has been made in its diagnosis and treatment in recent years. The research and development of natural antidepressant drugs become the new hot spots and St John’s wort is one of the representatives. This review introduces the pharmacological mechanism of St John’s wort, the clinical application and market sales of listed varieties and the progress of varieties in development.

KEY WORDSdepression; St John’s wort; pharmacological mechanism; clinical application; market sales

抑郁症已成为现代社会的常见病，发病率逐年攀升。既往临床治疗中超过30% 的患者对多种抗抑郁药物治疗无效，形成“难治性抑郁障碍”，久治不愈可能导致患者社会功能严重下降，致残风险增高[1-2]。预计到2020年，可能成为仅次于心脏病的第二大负担疾病[3-4]。传统的抗抑郁药物按发现时间先后，包括单胺氧化酶抑制剂、三环类药物、四环类药物，由于其不良反应较多，临床使用有局限性[5]。第三代抗抑郁药物的问世，曾创造了有效率高达80%的奇迹，但仍然存在不良反应大、药价昂贵、部分患者治疗无效等不尽人意之处[6]。20世纪90年代天然抗抑郁药物的研究与开发成为了新的热点和发展趋势，较大地提高了抑郁症患者的生活质量[7]。贯叶连翘（圣约翰草提取物）制剂即为其中的代表药物，也是近年来最畅销的抗抑郁药之一，本文就贯叶连翘药效机制、已上市品种的临床与市场情况以及在研品种进展情况进行综述。

1 贯叶连翘治疗抑郁症的药理作用及机制研究

贯叶连翘主要生物活性成分包括：①苯并二蒽酮类，如金丝桃素、伪金丝桃素等；② 黄酮类化合物，包括槲皮素、金丝桃苷、芦丁、阿曼托黄素等；③间苯三酚类，如贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素等；④其他成分，包括挥发油类、香豆素类、原花青素等[8]。研究表明，贯叶连翘有抗抑郁、抗病毒、抗肿瘤、抗菌等多种药理作用，多种功效与其多样生物活性成分密不可分[9-10]。

贯叶连翘提取物能抑制 5-羟色胺(5-HT) 、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素( NE) 等单胺类神经递质的摄取，其对各种受体的亲和力大致相同。其他的一些体外结合试验证实，由于贯叶连翘与腺苷、γ-氨基丁酸A （GABAA）、γ-氨基丁酸B（GABAB）和谷氨酸受体的高亲和力，因此能够抑制5-HT、DA、NE、GABA和L-

与现有的抗抑郁药不同，贯叶连翘通过增加细胞内Na+浓度来抑制5-HT、DA、NE、GABA和谷氨酸的再摄取，是一种非竞争性的抑制机制。其中成分贯叶金丝桃素的活性约为金丝桃素的50倍，与伪金丝桃素活性相当。其代谢产物甲基贯叶金丝桃素对皮层、海马和纹状体等处的突触体摄取受体的抑制作用更强。提取物中的黄酮及山酮也可显著抑制单胺氧化酶A（MAO-A）活性和儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的作用，从而抑制神经递质的过多破坏。另外，其广泛的抑制谱也是其他抗抑郁药所不具备的[13-14]。

2 贯叶连翘上市品种的临床研究

2.1 临床疗效肯定

2000年8月，原国家药品监督管理局批准了德国威玛舒培博士大药厂的贯叶连翘片剂（商品名：路优泰）进入中国。

美国临床试验数据库可以查到关于贯叶连翘的36条临床试验数据，其中有15条是与抑郁症、社交恐惧症及强迫症等精神疾病相关的。多项试验为Ⅲ期临床试验，可以预见贯叶连翘在中轻度抑郁症治疗方面确有良好的治疗作用。

调研CNKI、维普、sciencedirect等数据库近百篇文献，大量动物实验及临床试验均已经证实贯叶连翘治疗抑郁症的有效性和安全性。

贯叶连翘疗效的评价方法采用SDS自评量表、HAMD抑郁量表、改良Barthel指数(MBI)、观察患者治疗前后抑郁状态、日常生活活动能力变化情况等。

研究发现，其对长期、重度抑郁症患者疗效不佳，但适用于治疗轻中度抑郁症患者，其疗效与第一代抗抑郁药（TCAS）和第二代抗抑郁药（SSRIS）基本相同。临床给药剂量应在300 mg/d以上。其疗效明显优于安慰剂，作用显著，与SSRIS相当，总体有效率均达到70%以上。

鳗鱼骨是一种廉价的可再生资源, 从鳗鱼骨中提取复合氨基酸有较大的经济价值。产品中蛋白质含量可达27.5%～35%左右，钙的含量也非常高，并且是生物钙，有利人体的吸收。产品可以作为食品鲜味剂原料，也可以作为高级酱油原料，含多种氨基酸，特别是鲜味氨基酸含量高，且钙含量非常高，适合制作中老年人的强化钙、儿童的调味品基料，例如儿童强化酱油、中老年强化酱油、强化鲜味粉、鲜味汤料、鳗鱼精等产品。

其对多种疾病，如糖尿病、心脏病、冠脉综合征、偏头痛、甲亢、脊髓损伤等引起的抑郁症均有显著疗效。治疗脑卒中后抑郁、广泛性焦虑、老年抑郁、女性更年期及产后抑郁、精神分裂症后焦虑等多种抑郁症的疗效与氟西汀、多虑平、万拉法新、帕罗西汀、米氮平、多塞平、舍曲林、丁螺环酮和西酞普兰等的疗效基本相当。与上述西药相比，差异主要体现在贯叶连翘起效时间（11 d）会比米氮平（4 d）慢1周左右；与帕罗西汀、丁螺环酮、西酞普兰、多虑平和多塞平相比，贯叶连翘不良反应较少，安全性更高。

部分临床研究报告显示，在贯叶连翘与氟西汀治疗轻中度抑郁症多中心随机双盲对照研究中，贯叶连翘有效率为83%，氟西汀为85%，两者在有效性和不良反应方面均无统计学差异[15]；在贯叶连翘与百忧解治疗脑损伤后抑郁症临床对照研究中，有效率接近；通过对脑卒中后抑郁患者治疗前后HAMD和MBI评分比较，贯叶连翘疗效确切，安全性高[16]；贯叶连翘可改善肠易激综合征患者的心理状况及自主神经的反应性，安全可靠[17]；由于抑郁会增加心血管疾病患者的病死率，贯叶连翘抗高血压伴抑郁效果与帕罗西汀相当，有效率分别为94% 和91%，且贯叶连翘不良反应小，安全性更高，随时间延长，治愈率可逐渐升高[18]。

贯叶连翘对青少年、老年等不同年龄群体的抗抑郁效果均较显著。其用药安全，推荐剂量下比TCAS、SSRIS不良反应小，如口干、恶心、头晕等均较轻微，患者可耐受。

2.2 不良反应及药物相互作用

综合病理报告、临床试验、上市后监测以及药物监控信息，贯叶连翘的耐受性较好，不良反应的发生率与安慰剂相近, 主要不良反应为胃肠道反应(0.6%) 、过敏反应(0.5%) 、乏力(0.4% )。其中, 过敏反应包括皮疹和皮肤光敏反应。贯叶连翘与氟西汀长期合用可能会造成5-HT受体过度刺激引起的5-HT综合征，但发生率极低。

由于其对CYP450 同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6 没有影响，因此药物相互作用少，如治疗高血压、甲亢、消化道疾病和慢性前列腺炎等药物均可与贯叶连翘合用，尚无证据表明它们之间存在相互作用，可与大

多数药物联用，安全性高。

查询美国FDA数据库，可知贯叶连翘不仅增强CYP3A4 活性, 还可明显促进P-糖蛋白的表达, 从而促进抗凝药（华法令）、抗病毒药（indinavir）和口服避孕药（炔雌醇）等药物代谢，降低这些药物的药效。

综上所述，贯叶连翘在治疗多种中轻度抑郁症方面疗效与常用的化学药相当，且不良反应小，未见严重的临床不良反应报道。

3 贯叶连翘上市品种市场销售情况

IMSHealth的数据显示，由于抗抑郁新产品的上市，全球7大抗抑郁药市场份额将由2010年的119亿美元上升到2020年的140亿美元。全球范围内贯叶连翘近5年销售额为：2009年15 498 499美元，2010年14 927 077美元，2011年15 650 156美元，2012年13 028 951美元，2013年12 736 667美元。

立足于国内，我国抑郁症患者逐年增加，抗抑郁药物市场潜力巨大，从2005年到2013年，抗抑郁药的销售额平稳增长，市场前景广阔。根据中康资迅CMH监测，2013年中国医院抗抑郁用药市场规模达到38.49亿元。

与进口药路优泰源于单味药相比，国产舒肝解郁胶囊是由贯叶连翘和刺五加组成的中药复方制剂。刺五加叶片中含37.25%的槲皮素及相关的黄酮苷类化合物，具有抗疲劳和抗应激作用，并对中枢神经系统、免疫系统和内分泌系统产生双向调节作用，对神经细胞缺血损伤有显著的保护作用，调节内分泌功能，是治疗抑郁症的辅助药物。二药配伍，疗效较好[19-20]。舒肝解郁胶囊于2008年10月被原国家食品药品监督管理局批准上市，用于轻、中度单相抑郁症属肝郁脾虚证者。近几年销售数据：2010年1 585万元，2011年3 582万元，2012年8 346万元，2013年更是达到1.04亿元。中康资迅CMH监测，2013年中国医院抗抑郁用药10强中，舒肝解郁胶囊排名第9。

通过查阅文献综合对比，两者在治疗抑郁症时疗效、安全性差异无统计学意义[21]。但贯叶连翘近年来市场占有率增长减缓的原因可能是：生产厂家较为单一；非医保药物；市场推广力度不够等。而舒肝解郁胶囊治疗费用更低，价格更易被接受。另外，复方制剂比单味药可能更易被认可，适用人群更广，这些可能是舒肝解郁胶囊销售增长势头连年凸显的原因。

4 贯叶连翘在研品种进展情况

其他在研同类产品主要有以下两个品种：北大维信的贯叶连翘提取物及其制剂金玉康胶囊，2012年3月金玉康完成临床试验，申报生产，目前正在国家药品审评中心接受技术审评。武汉健民抗抑郁新药开郁宁片及其原料药贯叶金丝桃总黄酮于2013年11月20日结束阶段审评，审评结论未知。武汉健民、北大维信两厂家早期均在《中草药》、《医药导报》上发表相关文章以及通过中药制剂研讨会等形式进行交流宣传。

5 结语

化学药物虽然治疗效果显著，但其缺点也日益凸显，如抗抑郁谱窄，不良反应大、易复发等。目前我国的抑郁症患者以轻中度为主，对化学合成药物存在抵触心理，造成了患者治疗依从性差，脱落率高等局面。中医学认为，抑郁主要是由情志不畅、脏器郁积而引起五脏气机失调，从而出现各种精神症状。对其进行治疗的关键在于滋阴补肾、疏肝解郁以及镇静安神[22]。应用植物提取物及中成药治疗有其独特优势，贯叶连翘疗效确切，符合我国大多数抑郁症患者药物治疗的心理需要。贯叶连翘提取物及其制剂在我国属于中药5类药物，是当前的热门品类。国内关注这一药物的企业较多，而贯叶连翘提取物其制备方法及药物组合物的中国专利已被授权。面对众多药品专利期满的有利时机，加强对植物中成药制剂的开发，可以在天然药物中开发出另一番新天地，这是值得医药研究机构和药企重点研究的课题。

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收稿日期：（2014-12-19）

通讯作者：*赵亚红，女，研究员。从事药理学研究。E-mail: sphsubmit@163.com

文章编号：1006-1533(2015)09-0035-03

文献标识码：A

中图分类号：R285; R282.71