方又昕 洪震

（复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040）

癫痫是神经系统常见病，慢性反复癫痫发作可导致患者出现认知功能、社会功能下降，显著影响生活质量。女性癫痫患者因存在生理周期、性激素、生育要求等特殊原因，需要临床医生特别关注其生理及心理特点、抗癫痫药物的选择、妊娠及生产期间的治疗及监控等。

1 女性癫痫患者的特点

1.1 女性癫痫患者并发焦虑与抑郁

相较男性而言，女性具有心理承受能力较弱的特点，因而女性癫痫患者对癫痫控制情况、抗癫痫药物不良反应、癫痫发作造成的意外伤害等问题有更多的担心，对社会歧视也更敏感；另外，因女性癫痫患者需要生育，容易担心妊娠期间抗癫痫药物治疗及癫痫发作对胎儿的影响、用药对哺乳的影响及癫痫是否会遗传给后代等问题。这导致女性癫痫患者发生焦虑、抑郁情绪更为多见。Bjørk等[1]发现，女性癫痫患者较健康女性（抑郁及焦虑P＜0.001）及患其他慢性病的女性（抑郁P=0.01，焦虑P=0.03）更易发生围产期抑郁及焦虑。在女性癫痫患者抑郁的发生机制上，Hajszan等[2]认为女性癫痫患者易并发抑郁可能与激素异常及海马突触连接异常有关。

1.2 性激素与癫痫及抗癫痫药物的关系

女性在正常生理周期及妊娠过程中都会出现性激素的特征性变化，且有的女性通过口服避孕药避孕，还将摄入人工合成的雌孕激素。性激素及其代谢产物可作为神经甾体作用于中枢神经系统调节神经元的兴奋性，从而对癫痫产生影响。

雌激素可通过短程和长程两种方式影响神经兴奋性。短程作用是由神经元胞膜介导的，Gu等[3]发现，用17b-雌二醇处理海马神经元后，可用全细胞膜片钳技术记录到海人酸诱导的电流增强现象；Wang等[4]发现，17b-雌二醇可抑制高电压激活型钙通道电流，这种作用呈快速、可逆及剂量依赖性。长程作用是由基因介导的，雌激素可进入细胞与雌激素受体结合，后者是一种二聚体的核蛋白，可与DNA结合从而控制基因表达。Weiland[5]发现，雌二醇可诱导海马神经元NMDA受体复合物上的诱导剂结合部位密度升高。因此，雌激素具有生理性的促癫痫作用，而女性在排卵期雌激素达到峰值时易受其影响出现癫痫发作。

而孕激素则可抑制神经元的兴奋性，这一作用主要是通过其代谢产物——四氢孕酮实现的，四氢孕酮是一种GABAA受体的正向别构调节剂，可作用于GABAA受体的d亚单位。Reddy等[6]发现，提高孕激素的水平可减少电刺激癫痫模型小鼠的癫痫发作频率，而使用非那雄胺抑制神经甾体合成则会增加全面性癫痫发作的频率和强度，并增加癫痫易感性。

抗癫痫药物可通过影响肝药酶对性激素产生影响。肝酶诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等可直接改变性激素的水平，也可诱导性激素结合球蛋白的生成，从而使血清中具有生物活性的游离性激素浓度降低，因而也可降低外源性人工合成性激素（口服避孕药）的浓度[7-8]。Morrell等[9]发现肝酶诱导剂治疗的女性癫痫患者出现性功能异常者显著多于对照组，因此，对已存在这一问题的女性癫痫患者应避免使用肝酶诱导剂。

2 女性癫痫患者的婚育问题

2.1 女性癫痫患者的婚姻

由于失去工作能力、疾病负担、社会歧视等一系列原因，女性癫痫患者婚姻存在各种问题，导致未婚的女性癫痫患者出现择偶困难、不选择婚姻等[10-11]，已婚的女性癫痫患者对婚姻满意度低下、离婚率高等[12-13]。也有女性癫痫患者在结婚时选择隐瞒病史。Santosh等[14]的研究发现，结婚时54.9%的女性癫痫患者隐瞒癫痫病史，其中2/3的患者都是在婚后出现癫痫发作而被知晓疾病，隐瞒病史患者中71.1%是因为担心患病事实导致婚姻破裂，与不隐瞒病史组相比，隐瞒病史的患者有工作的比例（P=0.002）及对婚姻的满意度（P＜0.000 1）更低。

2.2 女性癫痫患者的妊娠、生产及哺乳

已婚的女性癫痫患者必然面临生育问题。部分患者不能中断抗癫痫药物治疗，这就涉及妊娠期用药是否会影响胎儿发育及哺乳期用药乳汁是否会影响婴儿成长。另外，妊娠期及生产时的癫痫发作对胎儿的影响也是患者关心的问题。

女性癫痫患者存在不孕的问题，一项印度的研究发现38.4%的育龄女性癫痫患者并发不孕症，而在多种抗癫痫药物治疗的患者中该比例更高[15]，可能的原因包括肝酶诱导剂治疗引起的性激素水平下降、多囊卵巢综合征以及癫痫患者下丘脑-垂体-卵巢轴的异常[16]。

在女性癫痫患者准备妊娠之前，应对其进行评估，预测妊娠时癫痫发作频率、强度的可能变化，及治疗药物对胎儿的影响。妊娠前1个月的癫痫发作情况对预估妊娠期癫痫发作最有价值[17]，大多数患者妊娠期癫痫发作情况与妊娠前相比变化不大[18]，而如果妊娠前有9个月以上没有发作，则孕期很有可能保持不发作[19]。因女性患者很有可能自行停用有致畸风险的药物[20]，临床医生应该与患者一起讨论制定妊娠期治疗方案，强调妊娠期不规范治疗的危险，以提高患者依从性。因所有的抗癫痫药物均可干扰叶酸代谢，而缺乏叶酸可导致胎儿发生神经管缺陷等畸形，并可引起孕妇巨细胞贫血，故女性癫痫患者应从开始妊娠之前就补充叶酸，推荐剂量为4 mg/d[21]。

由于多数抗癫痫药物有潜在的致畸风险，因此，妊娠期用药应在药物对胎儿的影响及控制全身性发作之间寻找平衡点。2009年美国神经病学会及美国癫痫协会指南推荐，孕早期避免使用丙戊酸及多种抗癫痫药物联用，可能可降低主要的先天性畸形（major congenital malformations，MCMs）的风险，而妊娠期使用丙戊酸、苯妥英、苯巴比妥可能引起患者子女认知功能低下[22]。制定妊娠期治疗计划时，尽量使用最小剂量的单药控制发作，如患者妊娠前无癫痫发作达2年以上，可以考虑妊娠期停用抗癫痫药物[23]。由于妊娠期患者药物的蛋白结合率改变、胃排空延迟、孕吐、血容量增加等因素，血药浓度也容易波动，故有必要对血药浓度进行监测，尤其当发作增多时，应及时对药物剂量进行调整。另外，女性癫痫患者妊娠期容易并发胎儿宫内生长受限，尤其在妊娠期继续抗癫痫药物治疗的女性中更加高发，因此，有必要定期评估胎儿大小[24]。

女性癫痫患者生产时可能出现因疼痛、呕吐等不能正常口服抗癫痫药物，这时可静脉给予抗癫痫药物治疗代替口服药，生产过程中如果患者出现癫痫发作先兆，也应静脉使用抗癫痫药物。而生产过程中如发生惊厥性癫痫发作，应注意防止受伤，保护气道，并与子痫进行鉴别，在明确诊断之前可先给予硫酸镁治疗，另外还需注意评估胎心，预防胎儿宫内窘迫。目前并没有证据支持妊娠期抗癫痫药物治疗会增加新生儿出血风险，也无证据支持补充维生素K可以预防新生儿出血并发症[22]。

因抗癫痫药物可经由乳汁分泌，女性癫痫患者常担心母乳喂养会影响孩子健康，但仍应鼓励使用抗癫痫药物治疗的患者哺乳，因为目前没有证据支持这一行为对新生儿的影响。但随访研究发现，哺乳期服用抗癫痫药物患者的孩子到3~6岁，没有出现认知功能的异常，而与非母乳喂养的癫痫患者的孩子相比，智商及语言功能更好[25-26]。

3 结语

女性癫痫患者具有其特殊的心理及生理特点。生理周期及妊娠期性激素变化对癫痫发作存在影响，并与抗癫痫药物存在相互作用。女性癫痫患者易并发抑郁及焦虑，选择婚姻比例及对婚姻的满意度也较低。而由于女性癫痫患者也有生育的需要，在这个过程中存在发作及用药对胎儿影响等诸多问题。因此，临床医生在对女性癫痫患者的治疗过程中，需要充分考虑其生理及心理特点，综合利弊分析，制定个性化的用药方案，并对其心理、行为进行必要的干预。

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