抗癫痫新药

章悦*朱国行**

（复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040）

摘 要传统抗癫痫药物尽管有效且价廉，但仍有部分癫痫患者的癫痫发作不能得到有效控制或者不能耐受药物的不良反应，因此需要研发新的抗癫痫药物。总的来说，抗癫痫新药的不良反应较小、药物相互作用较少，临床使用方便，不过也需要注意每种新药的特点，以免错误使用。本文介绍近20年间国内、外上市的10余种抗癫痫新药。

关键词癫痫 抗癫痫药物 新药

New anti-epilepsy drugs

ZHANG Yue*, ZHU Guoxing**

(Department of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ABSTRACTAlthough traditional anti-epilepsy drugs are effective and economic, some patients still have poor control of seizures or can not tolerate drug side-effects. Thus new anti-epilepsy drugs have been continuously developed. Generally speaking, new anti-epilepsy drugs are easy to use because they have better tolerability than traditional ones and can minimize drug interactions. However, the characteristic of each medicine differs. Herein we introduce more than 10 new anti-epilepsy drugs which have been sold in domestic or abroad market.

KEY WORDSepilepsy; anti-epilepsy drugs; new drugs

近20年间，国内、外陆续上市了10多种抗癫痫新药，本文简要介绍如下。

1 国内上市的新药

1.1 加巴喷丁

加巴喷丁是美国Warner-Lanbert公司开发的一个抗癫痫药，1993年在英国首次上市。加巴喷丁是一种新型抗癫痫药，是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）的衍生物。研究表明，加巴喷丁是通过改变GABA代谢产生抗癫痫作用的。加巴喷丁也能和电压门控钙通道的α2δ亚单位结合，抑制钙内流。加巴喷丁可用于12岁以上儿童和成人癫痫伴或不伴继发性全身发作的部分性发作的辅助治疗，也可用于3 ~ 12岁儿童癫痫的部分性发作辅助治疗。使用加巴喷丁治疗不需监测加巴喷丁的血药浓度。另外，由于加巴喷丁在药代动力学方面与其他常用抗癫痫药之间没有明显的相互作用，所以联合加巴喷丁治疗不会改变这些常用抗癫痫药的血药浓度。加巴喷丁治疗的最常见不良事件是嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、恶心、呕吐、体重增加、紧张、失眠、共济失调、眼球震颤、感觉异常和厌食。加巴喷丁亦可用于治疗疱疹后神经痛[1]。

1.2 拉莫三嗪

拉莫三嗪是钠通道阻滞剂，主要作用于电压依赖性钠通道，对反复放电有抑制作用，对谷氨酸相关神经递质也可能有作用。拉莫三嗪可用于12岁以上儿童和成人癫痫的简单部分性发作、复杂部分性发作、原发性全身强直-阵挛性发作和继发性全身强直-阵挛性发作的单药治疗，但暂不推荐对12岁以下儿童癫痫采用单药治疗。拉莫三嗪也可用于2岁以上儿童和成人癫痫的辅助治疗。拉莫三嗪治疗的常见不良事件有恶心、头痛、视物模糊、眩晕和共济失调等。偶见皮疹，反应不严重时可不撤药。罕见血管神经性水肿和Stevens-Johnson综合征。拉莫三

嗪治疗必须从小剂量开始用药[2]。

1.3 左乙拉西坦

左乙拉西坦是神经保护剂吡拉西坦的类似物，在国内的适应证为各型癫痫治疗的辅助用药，但在欧盟可以用于癫痫部分性发作的单药治疗以及肌阵挛和全面大发作治疗的辅助用药。左乙拉西坦的抗癫痫作用机制尚不明晰，有研究发现其可与突触囊泡蛋白2A结合并抑制突触前膜钙通道。体外、内试验显示，左乙拉西坦能抑制海马癫痫样突发放电而对正常神经元兴奋性没有影响，提示该药可能有选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作传播的作用[3]。左乙拉西坦治疗的耐受性良好，最常见的不良反应有嗜睡、乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。左乙拉西坦治疗也可引起患者易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变和思维异常等精神心理变化[4-5]。

1.4 奥卡西平

奥卡西平由Ciba-Geigy公司开发，1991年9月上市，是卡马西平的衍生物，作用与卡马西平相同，但不良反应较小，无不良药物相互作用，较少引起粒细胞缺乏症。奥卡西平及其代谢物羟基衍生物均具有抗癫痫活性。奥卡西平可用于癫痫部分性及全身性发作治疗，最常见不良反应包括嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳。

1.5 普瑞巴林

普瑞巴林是一种新型钙通道调节剂，与加巴喷丁一样，也能与电压门控钙通道的α2δ亚单位结合，阻断电压依赖性钙通道、减少神经递质的释放，但不作用于GABA受体，临床上主要用于治疗外周神经痛，也可辅助治疗癫痫部分性发作。

1.6 托吡酯

托吡酯是一种新型抗癫痫药，从在培养的神经元中进行的电生理和生化研究获知的与其抗癫痫作用有关的3个特性是：可阻断状态依赖的钠通道；提高GABA活性，启动GABA受体的开放频率，加强氯离子内流的能力；拮抗红藻氨酸（kainate）启动兴奋性氨基酸谷氨酸受体的红藻氨酸/α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid）亚型。托吡酯可用于癫痫多种发作类型的单药或辅助治疗，且还有许多其他用途如偏头痛预防和双相情感障碍治疗等[6]。托吡酯治疗的总体耐受性较好，常见不良反应有共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常，记忆力减退和找词困难是其特异性的不良反应[7]。

1.7 唑尼沙胺

唑尼沙胺是磺胺类抗癫痫药，具有碳酸酐酶抑制作用，但其抗癫痫机制并不局限于此，研究表明唑尼沙胺还可阻滞电压门控钠通道的连续开放、阻滞T型钙通道电流和与GABA受体结合等。唑尼沙胺可用于癫痫各种发作类型的辅助治疗，不良反应主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞减少和肝酶水平升高，特异性不良反应为代谢性酸中毒[8]。

2 国外上市的新药

2.1 醋酸艾卡西平（eslicarbazepine acetate/Zebinix）

醋酸艾卡西平是卡马西平和奥卡西平的衍生物，是一种新型钠通道阻滞剂，能特异性地作用于该通道，阻止钠离子返回活性状态而降低其反复活化频率。卡马西平可产生毒性代谢物而导致出现严重的不良反应；奥卡西平治疗的不良反应严重性有所降低，但疗效也明显降低。相对而言，醋酸艾卡西平能够有效治疗癫痫，同时不良反应也较小。醋酸艾卡西平由Bial公司开发，2009年在欧盟获得批准，用于辅助治疗成人癫痫部分性发作[9]。

2.2 非氨酯（felbamate/Felbatol）

非氨酯于1993年在美国获得批准，用于治疗成人癫痫部分性发作和Lennox-Gastaut综合征。但因截至1994年就有报道称其可导致再生障碍性贫血和肝功能衰竭，故临床应用已因此而受到很大限制。非氨酯的抗癫痫作用机制尚不清楚，估计与N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid, NMDA）受体有关。动物实验表明，非氨酯能明显抑制大鼠和小鼠的电休克所致惊厥，提示其可能对癫痫全身强直-阵挛性发作和部分性发作有效；对戊四氮诱发的癫痫发作具有预防作用，提示其可提高癫痫发作阈值，对癫痫小发作有效[10]。

2.3 拉考沙胺（lacosamide/Vimpat）

拉考沙胺由UCB公司的子公司Schwarz制药公司开发，2008年在欧盟和美国获得批准，用于辅助治疗癫痫部分性发作，另一适应证是治疗糖尿病性神经痛。拉

考沙胺属新型功能性氨基酸，具有双重抗癫痫作用机制：一方面，其可与NMDA受体的甘氨酸位点结合；另一方面，其可选择性地促进钠通道缓慢失活并调节反应介导蛋白-22，而调节反应介导蛋白-22可减缓、甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病性神经痛。拉考沙胺治疗的耐受性总体良好，主要不良反应是头晕[11]。

2.4 卢非酰胺（rufinamide/Benzel）

卢非酰胺由诺华公司开发，2008年在美国获得批准，用于4岁以上儿童和成人Lennox-Gastaut综合征的辅助治疗。临床研究发现，卢非酰胺治疗对癫痫部分性发作也有效。卢非酰胺的作用机制尚不明晰，可能与稳定钠通道的去活化状态有关[12]。

2.5 司替戊醇（stiripentol/Diacomit）

司替戊醇的作用机制比较独特，既可以增加GABA释放，又可以抑制某些酶的活性、从而提高其他抗癫痫药的血药浓度。司替戊醇于2001年在欧盟获得批准，用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫肌阵挛发作。司替戊醇治疗的不良反应主要是由其对其他药物的增效作用所导致的，与丙戊酸钠合用可能会增加丙戊酸钠的恶心和呕吐发生率[13]。

2.6 替加宾（tiagabine/Gabitril）

替加宾由诺和诺德公司发现，后与雅培公司共同开发。替加宾是第一种作用专一的GABA再摄取抑制剂，能选择性地作用于摄取载体蛋白GAT-1。替加宾获准用于12岁以上儿童和成人癫痫的伴或不伴继发性大发作且使用至少1种其他抗癫痫药的优化剂量仍不能控制的部分性发作的辅助治疗，其他适应证还有治疗焦虑症和神经痛。替加宾治疗的常见不良反应有意识混乱、言语含糊、镇静和手足麻木等[14]。

2.7 氨乙烯酸（vigabatrin/Sabril）

氨乙烯酸是GABA转氨酶的不可逆抑制剂，而GABA转氨酶可降解GABA，故该药可以提高脑内GABA的浓度。氨乙烯酸的适应证在不同国家不完全一致，其中在美国获准用于1月龄至2岁婴、幼儿的婴儿痉挛症的单药治疗以及成人癫痫难治性复杂部分性发作的辅助治疗[15]。必须注意的是，氨乙烯酸存在视力损害的严重不良反应，故医师在选用时应权衡利弊[16]。氨乙烯酸还可能用于戒毒和恐惧症治疗等。

参考文献

[1] 张挺杰, 倪家骧. 加巴喷丁药理学及其在神经痛治疗方面的研究[J]. 中国疼痛医学杂志, 2006, 12(1): 50-52.

[2] 郑乃智, 张慧娟, 宋旭霞. 拉莫三嗪添加治疗难治性癫痫的临床观察[J]. 临床神经电生理学杂志, 2006, 15(4): 222-224.

[3] Gower AJ, Hirsch E, Boehrer A, et al. Effects of levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy [J]. Epilepsy Res, 1995, 22(3): 207-213.

[4] Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial [J]. Neurology, 2000, 55(2): 236-242.

[5] Patsalos PN. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics [J]. Pharmacol Ther, 2000, 85(2): 77-85.

[6] Endoh F, Kobayashi K, Hayashi Y, et al. Efficacy of topiramate for intractable childhood generalized epilepsy with epileptic spasms: with special reference to electroencephalographic changes [J]. Seizure, 2012, 21(7): 522-528.

[7] 曾绍辉, 雷招宝. 托吡酯的不良反应及其防治[J]. 中国药师, 2009(5): 668-670.

[8] Willmore LJ. Zonisamide overview of the United States experience [J]. Seizure, 2004, 13(Suppl 1): S57-S58.

[9] Keating GM. Eslicarbazepine acetate: a review of its use as adjunctive therapy in refractory partial-onset seizures [J]. CNS drugs, 2014, 28(7): 583-600.

[10] Palmer KJ, McTavish D. Felbamate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in epilepsy [J]. Drugs, 1993, 45(6): 1041-1065.

[11] Beydoun A, D’Souza J, Hebert D, et al. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures [J]. Expert Rev Neurother, 2009, 9(1): 33-42.

[12] Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide for the adjunctive treatment of partial seizures in adults and adolescents: a randomized placebo-controlled trial [J]. Epilepsia, 2009, 50(8): 1899-1909.

[13] Farwell JR, Anderson GD, Kerr BM, et al. Stiripentol in atypical absence seizures in children: an open trial [J]. Epilepsia, 1993, 34(2): 305-311.

[14] Shinnar S, Berg AT, Treiman DM, et al. Status epilepticus and tiagabine therapy: review of safety data and epidemiologic comparisons [J]. Epilepsia, 2001, 42(3): 372-379.

[15] Sivenius J, Ylinen A, Murros K, et al. Vigabatrin in drug-

[16] Harding GF. Severe persistent visual field constriction associated with vigabatrin. Benefit:risk ratio must be calculated for individual patients [J]. BMJ, 1998, 316(7126): 232-233.

收稿日期：（2013-11-26）

通讯作者：**朱国行，教授，主要从事癫痫的临床及基础研究。E-mail: guoxingyj@hotmail.com

作者简介：*章悦，主治医师，主要从事癫痫的临床及基础研究。E-mail: zygadene@163.com

中图分类号：R971.6

文献标识码：C

文章编号：1006-1533(2015)09-0008-03