梁志超，孙红燕，宋如意，张 晴，杨 慧，毕亚菊，杨 洁

(石家庄市中医院，河北 石家庄 050000)

多囊卵巢综合征(PCOS)以长期无排卵及高雄激素为特征，是心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素，严重影响发病育龄女性的生活质量和心理健康[1]。据统计，全球育龄期妇女PCOS发病率为4%～21%，青春期和育龄期女性较为常见[2]。患者形体多肥胖，故现有研究报道多为超重型PCOS的治疗，而体质指数(BMI)正常PCOS的研究报道较少。临床观察发现，BMI正常与超重PCOS患者在代谢方面具有不同的特征，因此如何改善BMI 正常患者的激素水平、卵巢功能成为当前研究热点[3]。BMI 正常PCOS是一种症状多样性、个体差异大、诊断困难的疾病，机制尚不清楚，目前主要认为其发病与下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO轴)功能异常、胰岛素抵抗、高泌乳素血症、遗传因素等相关[4]。抗苗勒管激素(AMH)可抑制促卵泡生成素(FSH)诱导的卵泡生长，血清AMH水平升高，FSH分泌减少，优势卵泡形成受限，造成月经失调、排卵异常，进而孕激素水平下降、雄激素水平上升，HPO轴正反馈调节促黄体生成素(LH)水平升高，并再次限制卵泡正常发育，使卵泡长期处于小卵泡期，高雄性激素水平和小卵泡造成AMH表达上调，最终形成恶性循环[5]。目前西医治疗BMI 正常PCOS以调节HPO轴功能和糖脂代谢、促进排卵为主，包括药物和手术治疗(手术多在其他治疗手段无效情况下进行)[6]。复方口服避孕药为BMI 正常PCOS常用的治疗药物之一，但因本病存在病程长、难调控、易反复等特点，长期应用西药易诱发阴道不规则出血、消化道不良反应，最终增加了治疗难度。PCOS在中医属“不孕症”“月经后期”“闭经”等病范畴，单味中药或复方联合常规西医治疗成为研究趋势[7]。BMI正常PCOS患者多先天肾精不足，天癸冲任乏源，肝肾阴血不足，气血不足无以下注胞宫，导致月经后期、停闭、不孕。益肾柔肝方为石家庄市中医院治疗PCOS的特色中药复方，具有肝肾双补、柔肝理气的功效。本研究观察了益肾柔肝方联合屈螺酮炔雌醇治疗BMI 正常PCOS患者的临床疗效及对激素水平、卵巢功能的影响, 旨在为此类患者的治疗提供更多参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 符合鹿特丹专家会议推荐PCOS诊断标准[8]：稀发排卵或无排卵，高雄激素血症表现，B超示卵巢多囊性改变，具备上述任何2项即可诊断为PCOS。中医辨证参考《中医妇科学》[9]肾虚肝郁型标准，主症为经期延后或提前，闭经或经量减少，面部痤疮、多毛，头晕耳鸣，五心烦热，腰膝酸软；次症为胸胁乳房胀痛，月经质稠色红，口苦咽干，性情急躁，大便干结，舌质暗红或红，舌苔黄或少，脉弦数或细数。

1.2纳入标准 符合上述西医诊断标准，18 kg/m2

1.3排除标准 临床诊断不明确者；治疗周期内妊娠患者；输卵管堵塞或卵巢肿瘤者；伴皮质醇增多症者；合并肾上腺皮质增生者；伴高催乳素血症者；既往多项生殖激素水平升高或降低者；生命体征不稳定者；合并严重的肝肾功能不全、肾上腺疾病、肿瘤、代谢紊乱疾病者；精神疾病、无法正常交流者，不能遵医嘱者；对使用药物过敏者或近3个月内服用激素或治疗PCOS药物者。

1.4一般资料 将2019年6月—2021年1月在石家庄市中医院妇科治疗的90例BMI正常PCOS患者按照随机数表法分为3组：西药组30例，年龄22～35(28.7±4.4)岁，BMI 19～24(21.20±1.86)kg/m2，确诊病程2～4(3.04±0.61)年，不孕时间1.2～4.8(3.33±0.48)年。中药组30例，年龄23～34(28.5±4.5)岁，BMI 19～24(21.07±1.73)kg/m2，确诊病程2～4(3.51±0.48)年，不孕时间1.2～4.6(3.45±0.50)年。中西医结合组30例，年龄22～35(28.3±4.4)岁，BMI 19～24(21.40±1.67)kg/m2，确诊病程2～4(3.11±0.57)年，不孕时间1.3～4.7(3.02±0.62)年。3组患者年龄、BMI、确诊病程、不孕时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经石家庄市中医院伦理委员会审核通过。

1.5治疗方法 3组均给予低盐、低糖、低脂饮食，减少动物油、胆固醇和反式脂肪酸的摄入；适量补充蛋白质、新鲜蔬果和膳食钙，保证营养均衡；保持心情舒畅，减少心理压力。西药组给予屈螺酮炔雌醇(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171071，规格：炔雌醇0.02 mg/屈螺酮3 mg/片)口服，1片/次，1次/d。中药组给予益肾柔肝方免煎颗粒(广东一方制药有限公司)冲服，主方：熟地黄15 g、枸杞子12 g、白芍9 g、山药12 g、山茱萸12 g、牡丹皮9 g、泽泻9 g、茯苓9 g、当归9 g、女贞子9 g、墨旱莲9 g，1剂/d，分早晚2次服用。若肾虚甚者酌加鹿角胶、紫河车等血肉之品填精养血，若肝郁甚者酌加佛手、玫瑰花等疏肝理气，中西医结合组西药用法同西药组，中药用法同中药组。3组均治疗12周后进行疗效评定。

1.6观察指标

1.6.1血清激素水平 分别于治疗前和治疗12周后月经来潮第2—3天取3组患者晨起空腹外周血，应用全自动生化分析仪(美国强生公司，型号VTTROS 305)，采用免疫化学发光法检测AMH、FSH、LH、睾酮(T)水平。

1.6.2彩超检测 分别于治疗前和治疗后应用阴道彩超仪(徐州市凯尔医学仪器有限公司，型号KR-8288V)检测3组患者卵泡数量，并计算卵巢体积(卵巢体积=前后径×左右径×长径×0.5)。

1.6.3中医症状评分 参照《中医病证诊断疗效标准》[10]，分别于治疗前后对3组患者月经延后或提前、闭经或经量减少、痤疮多毛、头晕耳鸣、五心烦热、腰膝酸软六项症状进行评分，根据症状轻重分别评为0，1，2，3分，所得评分越低症状越轻。

1.6.4临床疗效 参考《中医病证诊断疗效标准》[10]制定疗效评定标准，治疗结束后进行评定。有效:各项症状及实验室相关指标较治疗前改善，经期恢复正常，基础体温为双相型，B 超检查显示有优势卵泡生长或排卵正常；显效:经期、临床症状、各实验室相关指标水平较治疗前有所改善；无效:经期不规则，基础体温为单相型，超声检查未见优势卵泡生长。总有效率=(有效+显效)例数/总例数×100%。

1.6.5排卵率和妊娠率 随访6个月，统计2组患者的排卵率和妊娠率。

2 结 果

2.13组患者激素水平比较 3组患者治疗前血清AMH、FSH、LH、T水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。3组治疗12周后血清AMH、LH、T水平均显著低于治疗前(P均<0.05)，中西医结合组上述指标均显著低于其他2组(P均<0.05)，中药组均显著低于西药组(P均<0.05)；2组治疗12周后FSH水平显著高于治疗前(P均<0.05)，中西医结合组显著高于其他2组(P均<0.05)，中药组显著高于西药组(P<0.05)。见表1。

表1 3组正常体质指数PCOS患者治疗前后性激素水平比较

2.23组患者卵泡数量、卵巢体积比较 3组患者治疗前卵泡数量、卵巢体积比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。3组治疗12周后上述指标均显著低于治疗前(P均<0.05)，中西医结合组上述指标均显著低于其他2组(P均<0.05)，中药组均显著低于西药组(P均<0.05)。见表2。

表2 3组正常体质指数PCOS患者治疗前后卵泡数量、卵巢体积比较

2.33组患者中医症状积分比较 3组治疗前月经延后或提前、闭经或经量减少、痤疮多毛、头晕耳鸣、五心烦热、腰膝酸软评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。3组治疗后上述评分均显著低于治疗前(P均<0.05)，中西医结合组上述指标均显著低于其他2组(P均<0.05)，中药组均显著低于西药组(P均<0.05)。见表3。

表3 3组正常体质指数PCOS患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.43组患者临床疗效比较 西药组治疗总有效率为60.0%(18/30)，中药组为76.7%(23/30)，中西医结合组为93.3%(28/30)，中西医结合组治疗总有效率显著高于其他2组(P均<0.05)，中药组显著高于西药组(P<0.05)。见表4。

表4 3组正常体质指数PCOS患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.53组患者排卵率和妊娠率比较 随访期间，西药组排卵率和妊娠率分别为50.0%(15/30)、36.7%(11/30)，中药组分别为63.3%(19/30)、50.0%(15/30)，中西医结合组分别为80.0%(24/30)、66.7%(20/30)，中西医结合组排卵率和妊娠率显著高于其他2组(P均<0.05)，中药组显著高于西药组(P均<0.05)。

3 讨 论

PCOS是一系列代谢异常性疾病，AMH在PCOS发病中起重要作用，并对其诊断有一定特异性。有研究发现，单一AMH水平高于4.84 ng/mL时，诊断PCOS敏感度为84.4%、特异度为69.81%[11]。AMH是由窦前卵泡和窦卵泡的颗粒细胞分泌的肽类生长因子，其可反映原始卵泡的功能、卵泡数量、卵巢储备功能，与机体卵巢反应性成正相关[12]。窦前卵泡和窦卵泡数量增加是PCOS患者卵巢功能异常特征之一，血清中AMH水平也随之升高。下丘脑神经元功能失调，使得高频率促性腺激素释放激素(GnRH)表达上调、腺垂体过度分泌FSH和LH，造成卵巢内优势卵泡排卵异常、黄体水平升高、颗粒细胞生成增加，进而使机体不排卵、孕激素水平下降、雄激素水平升高，并延缓了卵泡发育速度，再次造成AMH水平升高。血清AMH水平升高后再次影响FSH、LH、雄激素、孕激素分泌，形成恶性循环[5]。因此，在BMI 正常PCOS治疗中降低AMH水平尤为重要。

西医治疗正常体质指数PCOS无特效药，其中应用最广泛的是复方口服避孕药屈螺酮炔雌醇。屈螺酮炔雌醇内少量的孕激素可抑制LH的分泌和子宫内膜过度增生，减少卵巢分泌雄激素，并且可促进性激素结合球蛋白表达，从而降低游离T水平,最终达到改善高雄激素症状的作用[13-14]。但是该药可能引起类似早孕反应(恶心、呕吐、乏力、头晕等)、不规则的阴道流血、闭经、体重及皮肤的变化等不良反应。

中医学认为BMI 正常PCOS病位在胞宫，与肝、肾、冲、任密切相关，辨证以肝肾阴血亏虚、气滞血瘀为主，为本虚标实之证。《素问》载“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。中医认为肾为先天之本，生命之源，肾主藏精，精是构成人体生命的基本物质，温煦五脏，为人体生长、发育及各种生命活动的物质基础，与现代医学中下丘脑功能相似。先天肾气、肾精不足，无以化生肾阴、肾阳，不能滋养脏腑、经络、胞宫，后天之精缺少先天之精的基础，共同造成全身精气的不足。天癸、冲任、胞宫脏腑功能衰退，卵巢功能下降，出现月经不调、闭经等症状。“女子以肝为先天”，女子经带胎产以肝为枢纽，肝肾同司下焦，肝藏血，肾藏精，精血相生，育龄期女性若受情志所伤，肝气郁结，气滞血瘀。上述肾精、肾气不足为虚，情志内伤为实，为本病的基本病因病机，故而本病需补益肝肾、柔肝养肝达到调和全身脏腑、经络、气血、阴阳平衡的功效。

益肾柔肝方为针对BMI 正常PCOS患者制定的特色方剂，方中熟地黄为君，味甘、微温，入肝、肾经，有补血养阴、填精益髓之功，是常用的滋补肝肾之品。《本草汇言》载：“熟地，入少阴肾经，为阴分之药，宜熟而不宜生。是以阴虚不足，血气有亏，情欲斫丧，精髓耗竭，肾水干涸，或血虚劳热，或产后血分亏损，或大病之后足膝乏力，诸证当以补血滋阴、益肾填精之剂，熟地黄足以补之。”现代药理研究表明，熟地黄含有梓醇、糖类、地黄素等多种成分，具有增强免疫力、促进造血、抗氧化的作用[15]。“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，PCOS患者发病与患者正气不足密切相关，即患者免疫力低下，熟地黄可提高患者免疫力。此外熟地黄可以降低脂肪量和体重，改善糖耐量，降低低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值[16]。枸杞子具有滋补肝肾、益精明目的功效，为滋补肝肾之上品。一项小鼠实验表明，枸杞多糖能够改善卵巢早衰小鼠性周期紊乱状态和FSH浓度，从而保护卵巢功能[17]。白芍可养血柔肝、缓中止痛，白芍含有挥发油类、单萜类、三萜类成分可降糖、降血脂、抗炎，可改善PCOS患者代谢紊乱状态[18]。以上二药为臣，枸杞助君药补肾，白芍柔肝缓急。女贞子益肾养阴、补精髓；墨旱莲滋阴益肾、凉血止血；山茱萸补益肝肾、收敛固涩；山药益气养阴、补脾肺肾，此四药合熟地、枸杞共补肝肾之阴，有“壮水之主，以治阳光”之意。牡丹皮清热凉血、活血化瘀；泽泻利水渗湿、泻热；茯苓利水渗湿、健脾宁心；当归补血活血、调经止痛。以上药物为佐，大枣调和诸药为使。

本研究结果发现，治疗后中西医结合组血清AMH、LH、T水平及卵泡数量、双侧卵巢体积明显低于西药组、中药组，FSH水平及治疗总有效率、随访排卵率和妊娠率明显高于西药组、中药组。表明益肾柔肝方联合屈螺酮炔雌醇治疗BMI 正常PCOS效果更好, 可以明显改善患者症状，提高排卵率和妊娠率，推测与调节内分泌激素水平，从而改善卵巢功能有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。