王蓉，孙洁，范文辉，李倩

高血压是临床常见的心血管疾病，与年龄、饮食、遗传等多种因素有关，常引起脑卒中、心肌梗死、高血压肾病等多种并发症，严重影响患者生活质量[1-2]。目前，临床常采用钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物治疗，但高龄高血压患者基础疾病多、血压波动大，治疗过程中常需要考虑血压节律、晨峰及药物用量等问题，使治疗难度加大[3]。H型高血压是我国常见的高血压类型之一，约占原发性高血压病的75%，其伴有的高同型半胱氨酸血症可能导致该疾病患者血管内皮损伤程度重于其他类型高血压，同时增加血小板黏滞性，促进动脉粥样硬化斑块形成[4-5]。郑延松等[6]调查的解放军总医院健康医学中心42 251例H型高血压患者中，男27 746例，占比高达65.67%。张晓玲等[7]研究表明，老年男性H型高血压患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平高于老年女性H型高血压患者。另有研究表明，老年高血压患者血压波动大，约有35%的患者夜间血压呈现非杓型状态，常被误判为夜间血压控制良好，这对此类患者日后治疗产生不良影响[8]。因此，研究老年男性非杓型H型高血压患者药物治疗及康复措施，对其具有重要意义。

目前，关于高血压患者药物治疗的方法常集中于新药研发及相关受体研究，对治疗时间选择的报道罕见。阿利沙坦酯是一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在高血压治疗、脑卒中预防等方面均有较好的临床疗效，但现有研究多数选择常规时间进行用药，对高龄、H型高血压等特殊人群的用药时间选择缺乏指导意见[9]。膳食因素对高血压的预防与控制具有一定影响，是高血压发生、发展的环境影响因素。研究表明，补充足够维生素B6的高血压患者相较于未补充足够维生素B6者的治疗效果更好[10]。本研究拟选取106例高龄男性非杓型H型高血压患者，探讨阿利沙坦酯联合维生素B6在不同时间服用对患者动态血压及血管内皮功能的影响，以期为临床用药时间选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取马鞍山市人民医院2018年1月至2021年10月收治的高龄男性非杓型H型高血压患者106例，年龄80～98岁。采用随机数字表法将患者分为晨药组（n=53）和夜药组（n=53）。两组患者年龄、体质指数、心率、病程、吸烟率、饮酒率、家族史、冠心病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经马鞍山市人民医院伦理委员会审核后批准实施（医学伦理[2017]004号-001）。参与本研究的患者均由马鞍山市人民医院干部保健科医护人员告知研究情况，并签署知情同意书。

表1 晨药组与夜药组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between morning medication group and night medication group

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）男性；（2）年龄≥80岁；（3）符合《中国高血压防治指南（2018年修订版）》[11]中非杓型、H型高血压诊断标准；（4）入组前4周未使用阿利沙坦酯、维生素B6、维生素B12等药物。排除标准：（1）女性；（2）治疗前为杓型高血压；（3）继发性高血压；（4）伴有高血脂、高尿酸等老年基础疾病；（5）因病情恶化或其他原因转院等。

1.3 治疗方法 晨药组患者于每日上午8：00口服240 mg阿利沙坦酯（深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20138002，规格：240 mg）及10 mg维生素B6片（广东恒健制药有限公司生产，国药准字H44020622，规格：10 mg）。夜药组每日晚上20：00口服240 mg阿利沙坦酯及10 mg维生素B6。两组医护人员、家属等均向患者多次科普和强调按时、按量、规律服药的必要性，及时监督和督促患者在规定时间内服药。两组均规律服药治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 动态血压指标 动态血压指标包括昼间（凌晨6：00至晚上20：00）、夜间（晚上20：00至次日凌晨6：00）、24 h收缩压、舒张压。治疗前及治疗后两组患者均采用无锡中建科仪有限公司CB-1806-B生产的全自动动态血压监测仪进行动态血压指标的监测。

1.4.2 血管内皮依赖性舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）及Hcy 两组均于治疗前及治疗后参考《内皮依赖性血流介导的肱动脉血管舒张的超声评估指南》[12]，采用彩色多普勒超声诊断仪测定肱动脉FMD，具体如下：患者测量前空腹4 h，保持戒烟、戒酒、未摄入咖啡因≥24 h，采用卧位进行FMD测量，首先采用H型探头（探头频率：10 MHz）测量右肱动脉的纵向影像（基础直径），而后对患者右臂进行超收缩压紧压、充气囊放气2 min后30 s内记录右肱动脉的A-模型波，寻找A-模型波的清晰近端和远端界面，其次使心电图R波与每搏肱动脉收缩直径保持同步，对该步骤设置自动跟踪，并记录跟踪期间右肱动脉直径持续变化情况，最后计算得到FMD，FMD=〔（最大直径-基础直径）/基础直径〕×100%[12]。晨起空腹采血5 ml，采用安徽中科中佳科学仪器有限公司生产的LJZX-MY-08离心机（离心半径12.5 cm）进行处理，3 000 r/min离心10 min后得到血清，采用全自动生化分析仪测定患者血清Hcy水平。

1.4.3 杓型高血压发生率 根据血压昼夜节律分为杓型高血压和非杓型高血压，其中非杓型高血压：与昼间平均血压相比，夜间平均血压下降幅度＜10%；杓型高血压：与昼间平均血压相比，夜间平均血压下降幅度≥10%[13]。统计两组患者杓型高血压发生率。

1.4.4 心脏彩超指标 主要包括舒张末期室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）及左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD），治疗前及治疗后两组患者取仰卧位，在静息状态下，采用飞利浦philips-IE33彩色多普勒超声心动图（探头频率2.5 MHz）在左心室长轴切面处测量获得IVST、LVPWT及LVEDD。参考范围：IVST为6～12 mm，LVPWT为6～12 mm，LVEDD为35～55 mm。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，同组间治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后动态血压指标比较 治疗前，两组患者昼间收缩压、夜间收缩压、24 h收缩压、昼间舒张压、夜间舒张压、24 h舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后昼间收缩压、夜间收缩压、24 h收缩压、昼间舒张压、夜间舒张压、24 h舒张压分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者昼间收缩压、昼间舒张压、夜间舒张压、24 h舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，夜药组患者夜间收缩压、24 h收缩压低于晨药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 晨药组与夜药组患者治疗前后动态血压指标比较（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

表2 晨药组与夜药组患者治疗前后动态血压指标比较（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of ambulatory blood pressure indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：1 mm Hg=0.133 kPa

组别 例数昼间收缩压 夜间收缩压 24 h收缩压治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值晨药组 53 157.4±12.2 121.0±9.2 17.359 ＜0.001 142.9±11.0 125.8±8.1 9.149 ＜0.001 142.0±6.2 123.8±8.5 12.641 ＜0.001夜药组 53 156.9±12.2 120.5±9.3 17.276 ＜0.001 142.6±10.5 116.2±6.0 15.864 ＜0.001 141.8±5.9 117.6±7.3 18.757 ＜0.001 t值 0.203 0.245 0.163 6.902 0.179 4.007 P值 0.840 0.807 0.871 ＜0.001 0.858 ＜0.001 24 h舒张压治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值晨药组 91.0±8.6 70.8±5.2 14.671 ＜0.001 90.8±8.3 72.6±5.4 13.359 ＜0.001 91.1±8.2 68.8±5.2 16.704 ＜0.001夜药组 90.8±8.8 70.5±5.1 14.441 ＜0.001 90.2±8.1 71.2±5.3 14.268 ＜0.001 91.0±8.4 68.8±5.3 16.412 ＜0.001 t值 0.160 0.320 0.364 1.390 0.056 0.039 P值 0.873 0.749 0.716 0.168 0.955 0.969昼间舒张压 夜间舒张压组别

2.2 两组患者治疗前后FMD、血清Hcy水平比较 治疗前，两组患者FMD、血清Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后FMD与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后血清Hcy水平分别低于本组治疗前，且治疗后夜药组患者血清Hcy水平低于晨药组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 晨药组与夜药组患者治疗前后FMD、血清Hcy水平比较（±s）Table 3 Comparison of FMD and serum Hcy level before and after treatment between morning medication group and night medication group

表3 晨药组与夜药组患者治疗前后FMD、血清Hcy水平比较（±s）Table 3 Comparison of FMD and serum Hcy level before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：FMD=血管内皮依赖性舒张功能，Hcy=同型半胱氨酸

Hcy（μmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值晨药组 53 5.44±1.13 5.50±1.08 0.279 0.780 22.53±5.17 15.13±3.06 8.967 ＜0.001夜药组 53 5.39±1.21 5.46±1.12 0.309 0.758 22.48±5.22 10.82±2.51 14.655 ＜0.001 t值 0.220 0.187 0.050 7.928 P值 0.826 0.852 0.961 ＜0.001组别 例数 FMD（%）

2.3 两组患者杓型高血压发生率比较 治疗后夜药组出现杓型高血压29例（54.7%），晨药组出现杓型高血压13例（24.5%）。夜药组患者杓型高血压转变率高于晨药组，差异有统计学意义（χ2=10.095，P＜0.001）。

2.4 两组患者治疗前后彩超指标比较 两组患者治疗前与治疗后，治疗前及治疗后两组患者IVST、LVPWT、LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 晨药组与夜药组患者治疗前后心脏彩超指标比较（±s，mm）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

表4 晨药组与夜药组患者治疗前后心脏彩超指标比较（±s，mm）Table 4 Comparison of cardiac color Doppler indexes before and after treatment between morning medication group and night medication group

注：IVST=舒张末期室间隔厚度，LVPWT=左心室后壁厚度，LVEDD=左心室舒张末期内径

LVPWT LVEDD治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值晨药组 53 9.57±0.59 9.48±0.55 0.812 0.418 8.61±0.58 8.58±0.63 0.255 0.799 54.53±8.78 53.85±9.57 0.381 0.704夜药组 53 9.51±0.66 9.50±0.53 0.086 0.932 8.63±0.60 8.60±0.62 0.253 0.801 54.71±8.80 53.97±9.49 0.416 0.678 t值 0.493 0.191 0.174 0.165 0.105 0.065 P值 0.623 0.849 0.862 0.869 0.916 0.948 IVST组别 例数

3 讨论

阿利沙坦酯是临床用于治疗高血压的药物，其口服后可形成活性代谢产物E3174，可以与1型血管紧张素Ⅱ受体特异性结合，抑制血管紧张素Ⅱ相应的生理功能，进而舒张机体血管，促进前列腺素的合成及释放，起到扩张静脉和降低血压的作用[14]。维生素B6可辅助Hcy在适宜条件下转化成胱硫醚，同时增强血管内皮功能[15]。阿利沙坦酯及维生素B6对H型高血压患者血压及Hcy水平具有积极作用，联合使用能控制患者血压水平，同时纠正血压昼夜节律，可进一步提高临床治疗效果。

研究表明，血压具有一定的昼夜节律，其曲线呈现“双峰一谷”特征，表现为昼高夜低的重复性规律[16-17]。另有研究表明，非杓型高血压患者不具备正常血压昼夜节律变化，血压晨峰现象对患者心脑血管、肾功能等损伤较大，易出现脑血管意外事件，而夜间应用左旋氨氯地平对该疾病患者动态动脉硬化指数和尿微量白蛋白改善效果更佳[18-19]。本研究对比上午8：00和晚上20：00不同时间服用阿利沙坦酯联合维生素B6对高龄男性非杓型H型高血压患者的治疗效果，发现两组患者治疗后昼间、夜间、24 h血压均下降，且夜药组患者治疗后夜间收缩压及24 h收缩压低于晨药组，与娄满等[18]、TAKEDA等[20]研究结果类似。提示，不同时间服用阿利沙坦酯联合维生素B6均能较好地控制患者血压水平，而晚上20：00服用者夜间收缩压及24 h收缩压控制水平更佳，可能是因为晚上20：00服用药物者所产生的药物作用效果能与患者发生血压升高时间同步，减小血压波动性，使患者安全渡过清晨4：00至早上8：00的高血压危险期，进而提高治疗效果。同时，本研究选取的研究对象为高龄男性非杓型H型高血压患者，部分患者可能出现夜间血压误判为控制良好的情况[8]，多数患者在凌晨发生血压晨峰现象，血压波动较大，夜间用药使患者服用药物后在凌晨发挥药物作用，可以对该类患者进行及时治疗，减少血压波动对动脉粥样硬化、肾功能等的影响，相比于上午8：00服药效果更佳。

高血压患者多数存在不同程度的动脉粥样硬化，可促进血栓的形成，导致脑梗死的发生[21-22]。血清Hcy水平变化对心脑血管疾病进展与否具有直接关联[23-24]。本研究发现，夜药组患者治疗后血清Hcy水平较低。提示，晚上20：00服用阿利沙坦酯联合维生素B6能更好地改善高龄男性非杓型H型高血压患者血管内皮功能，降低血清Hcy水平，可能与这类人群代谢、两种药物夜间作用效果较昼间高有关，但该类患者具体药物代谢情况仍需进一步动物实验证实。研究表明，FMD可反映非杓型高血压患者血管内皮自身修复情况[25]。本研究中，两组患者治疗后FMD比较无统计学差异，与彭金华等[26]研究结果存在差异，尚未能反映FMD对高龄男性非杓型H型高血压患者血管内皮修复情况，可能是本研究与彭金华等[26]研究选择的研究对象、药物应用、样本量大小等不同有关，需进一步验证。

非杓型高血压是异常血压节律的一种，其逆转成为杓型高血压对患者心脑血管和肾功能损伤的恢复具有积极意义[27-28]。本研究发现，夜药组患者治疗后杓型高血压转变率高于晨药组，与TAKEDA等[20]研究结果类似。可能是由于晚上20：00服用药物的患者夜间血药浓度较上午8：00服药者高，能有效控制夜间血压，纠正血压昼夜节律。本研究进一步研究发现，两组患者治疗后IVST、LVPWT及LVEDD无统计学差异。提示，不同时间服用阿利沙坦酯联合维生素B6暂时不会增加高龄男性非杓型H型高血压患者左心室肥厚程度，但本研究时间仅为4周，未做到长期随访，仍需进一步判断夜间用药对患者左心室肥厚程度的影响。

本研究存在一定的局限性，如研究样本量较小，研究样本均来自同一家医院，下一步笔者将继续收集该类疾病样本，争取联合多家医院共同研究，以探讨不同时间服用药物对该疾病的影响，寻找更为合适的药物用量及时间。

综上所述，阿利沙坦酯联合维生素B6在晚上20：00服用可有效纠正患者的血压昼夜节律，改善血管内皮功能，且不会加重患者左心室肥厚程度。

作者贡献：王蓉进行文章的构思与设计、资料收集，撰写论文；孙洁进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；范文辉进行资料整理，统计学处理；李倩负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。