詹钊，刘丽，罗国仕

目前，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的诊断仍是临床一大挑战，其诊断“金标准”为肺活检[1-3]。临床有多种肺活检手段，其中外科肺活检（surgical lung biopsy，SLB）诊断ILD的正确率高达86%～92%，且高于经支气管镜钳夹活检（transbronchial forceps biopsy，TBFB）的诊断正确率（25%～53%）[4]，故充分的组织取样对提高ILD诊断正确率具有重要意义[5-7]。但有研究表明，SLB与患者肺活检术后死亡率增加明显相关[8-9]。因此，临床亟需寻找一种微创、安全、高效的取样方法。

经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）是肺活检的新技术，具有耗时短、获取病理标本量多、病理标本质量高等优势，且与TBFB相比，其提高了ILD的诊断正确率[10-13]。既往研究表明，TBCB诊断特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）与SLB具有相似的置信水平[14]。但TBCB也会带来较为复杂的并发症，如行TBCB的患者气胸发生率高、存在严重出血等，部分患者甚至因病情恶化而危及生命安全[13]，虽然气胸容易处理，但出血仍令临床医生担心。本研究旨在比较ILD患者行TBCB、TBFB后出血风险及其出血严重程度的相关因素，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）临床资料完整。排除标准：（1）合并出血性疾病者；（2）采用噻吩吡啶治疗，以最大流速（2 L/min）输氧后血氧饱和度仍＜90%者；（3）合并严重心脏病（如不稳定型心绞痛、心肌梗死、失代偿性心功能不全）或中重度肺动脉高压〔肺动脉压＞50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕者。

1.2 研究对象 选取2015年3月至2019年2月在湖北医药学院附属太和医院呼吸与危重症医学科就诊的ILD患者729例，排除临床资料不完整的11例患者，最终纳入718例患者，均结合临床症状并经放射学检查证实为ILD，需要进一步行组织学检查。将所有患者随机分为TBFB组和TBCB组，每组359例。本研究经湖北医药学院附属太和医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：RX8691），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 支气管镜检查 根据操作者的选择，支气管镜检查可采用柔性支气管镜或硬性支气管镜。在支气管镜检查时放置气管导管，以提供安全气道。根据医生习惯和患者要求，选择全身麻醉或深部镇静、软管插管局部麻醉，监护内容包括持续血氧饱和度、心电图监护、反复无创血压监护等。

1.3.2 取样 TBFB组患者经支气管镜钳夹取肺组织并进行活检，支气管钳直径为1.8～2.6 mm；TBCB组患者经支气管镜低温冷冻抽取肺组织并进行活检，冷冻探针直径为1.9或2.4 mm，冷冻时间为3～7 s。两种技术均建议在影像学指引下进行。

1.4 观察指标

1.4.1 临床资料 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质量、身高、凝血功能指标（包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板计数）及服用阿司匹林情况。

1.4.2 肺组织活检情况 收集患者肺组织活检情况，包括取样部位、取样数量、支气管镜类型、支气管钳/冷冻探针大小〔分为小号支气管钳（直径为1.8～2.0 mm）和大号支气管钳（直径为2.1～2.6 mm）；小号冷冻探针（直径为1.9 mm）和大号冷冻探针（直径为2.4 mm）〕及肺叶活检情况。

1.4.3 出血发生情况 评估两组患者术后24 h内出血发生率及出血严重程度。由于每例患者均进行了多块肺组织活检，本研究仅记录出血最严重的肺组织。出血严重程度判定标准：（1）无出血；（2）轻度出血：自限性出血，可单独抽吸，无需任何特殊干预；（3）中度出血：需注入凉0.9%氯化钠溶液或血管收缩药物或暂时性气囊填塞以防止中央气道出血；（4）重度出血：出血可致命且需要监测1～3个月或重症监护治疗[15]。

1.4.4 气胸发生情况 支气管镜检查后1～2 h内采用常规胸部X线检查评估患者气胸发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布或近似正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Wilcoxon符号秩检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者年龄、性别、体质量、身高、活化部分凝血活酶时间、血小板计数及服用阿司匹林者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；TBCB组患者凝血酶原时间长于TBFB组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical information between the two groups

2.2 两组患者肺组织活检情况比较 两组患者取样部位、支气管镜类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；TBCB组患者取样数量少于TBFB组，多肺叶活检者所占比例低于TBFB组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肺组织活检情况比较Table 2 Comparison of lung biopsy between the two groups

2.3 两组患者术后出血发生率及严重程度比较 TBCB组患者术后出血发生率为72.7%（261/359），高于TBFB组患者的48.2%（173/359），差异有统计学意义（χ2=20.757，P＜0.001）；TBCB组患者出血严重程度重于TBFB组，差异有统计学意义（Z=3.724，P＜0.001），见表3。

表3 两组患者术后出血严重程度〔n（%）〕Table 3 Severity of postoperative bleeding between the two groups

2.4 出血严重程度的相关因素 在TBFB组中，不同出血严重程度患者年龄、性别、体质量、身高、取样数量、支气管镜类型、支气管钳大小及肺叶活检情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；中重度出血患者中服用阿司匹林者所占比例低于轻度出血患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。在TBCB组中，不同出血严重程度患者性别、体质量、身高、取样数量、支气管镜类型、冰冻探针大小及肺叶活检情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；中重度出血患者中年龄≥65岁、服用阿司匹林者所占比例高于轻度出血患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表4 TBFB组出血严重程度影响因素的单因素分析Table 4 Univariate analysis on influencing factors of bleeding severity in TBFB group

2.5 两组患者气胸发生率比较 TBCB组患者气胸发生率为6.13%（22/359），高于TBFB组患者的1.67%（6/359），差异有统计学意义（χ2=9.514，P=0.002）。

3 讨论

近年来，随着人口老龄化进程不断加剧，老年ILD发病率呈逐年增长趋势，其病程长、病情严重、常合并多种基础疾病，给临床诊治带来较大的挑战。ILD的诊断是呼吸内科的难点，多数患者需结合病理检查结果才能明确诊断。目前，临床上主要通过TBFB、SLB及经皮针刺活检等手段获取病理组织，但常规肺活检钳夹时会挤压标本，从而破坏其形态并影响ILD的诊断。虽然，SLB可用于ILD的病理诊断，但SLB后可能引发严重感染、肺纤维化急性加重等严重并发症，费用昂贵，且因受到患者心肺功能的影响，无法保证患者均可经手术获取病理组织。TBCB能保留原有肺组织结构，可减少人工伪差和SLB相关风险，且其诊断正确率高于TBFB[16]。但行TBCB患者出血与气胸发生风险较高[17]。此外，与其他年龄段ILD患者相比，老年ILD患者行TBCB后出血风险更高[4]，应引起临床医生重视。

目前，临床上很难量化出血严重程度，主要原因为出血量绝对值及出血强度-单位时间的血流量难以统计，故出血严重程度分级主要基于主观评估。本研究结果显示，TBCB组患者术后出血发生率高于TBFB组，出血严重程度重于TBFB组，提示与TBFB相比，行TBCB的患者出血风险更高、程度更重，因此，行TBCB的部分患者可能需要额外手术以控制出血。且本研究未预防性放置球囊来保护中央气道[18]，出血严重程度的判断并未受到填塞物的影响，故两组患者出血严重程度的比较相对客观。

本研究结果显示，在TBFB组中，中重度出血患者中服用阿司匹林者所占比例低于轻度出血患者；在TBCB组中，中重度出血患者中年龄≥65岁、服用阿司匹林者所占比例高于轻度出血患者。目前，阿司匹林治疗与出血风险增加是否相关并不明确[19]。本研究结果表明，服用阿司匹林与行TBFB、TBCB患者术后出血严重程度可能有关，应引起临床重视。

综上所述，与TBFB相比，ILD患者行TBCB后出血和气胸发生风险更高；服用阿司匹林可能与ILD患者行TBFB后出血严重程度相关，年龄≥65岁、服用阿司匹林可能与ILD患者行TBFB后出血严重程度相关。因此，ILD患者行TBCB前应考虑实施预防出血的措施，如预防性放置球囊，以提高TBCB的安全性。但本研究未直接比较TBFB、TBCB与SLB的优劣，仍有待后续进一步研究。

作者贡献：詹钊进行文章的构思与设计，负责撰写、修订论文；罗国仕进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；詹钊、刘丽进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释。

本文无利益冲突。