李鑫，徐斌，元小冬，王笛，马英，张萍淑

多发腔隙性脑梗死（multiple lacunar infarction，MLI）是发病率较高的脑小血管病（cerebral small-vessel disease，CSVD）类型，以认知障碍、情感障碍及生活能力下降为主要临床表现，其起病隐匿，易被忽视[1]。研究表明，MLI患者出现睡眠生物节律紊乱后会进一步加重情感障碍及认知功能损伤，而情感障碍及认知功能损伤又会使患者病情加重，如不及时治疗可进展为脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）及不可逆的血管性痴呆[2-4]。本研究旨在探讨MLI患者发生认知障碍的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续选取2021年1—6月华北理工大学附属开滦总医院神经内科收治的MLI患者198例，均根据患者病史、临床体征及颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查明确诊断，即腔隙性脑梗死灶≥2个，且梗死灶主要累及脑深部白质、基底核、丘脑、脑桥等区域。根据简易智力状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分将所有患者分为认知障碍组（MMSE评分＜27分，n=94）和无认知障碍组（MMSE评分为27～30分，n=104）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）患者意识清楚，能够完成各项量表评定；（3）夜间睡眠监测时间≥6 h。排除标准：（1）颅脑MRI检查提示存在出血灶者；（2）合并意识障碍、神经功能严重损伤、严重视力障碍、严重听力障碍者；（3）合并痴呆或其他引起认知功能损伤的疾病者；（4）既往有精神疾病病史或目前正在服用镇静、催眠类药物者；（5）合并心力衰竭、呼吸衰竭、肾功能不全、甲状腺功能减退或恶性肿瘤者。本研究符合《赫尔辛基宣言》，并经华北理工大学附属开滦总医院医学伦理委员会批准（2020011），所有患者对本研究知情同意。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料 收集两组患者的临床资料，包括年龄、性别、受教育程度、体质指数（body mass index，BMI）及有无吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）病史、H型高血压病史。

1.3.2 梗死部位 记录并比较两组患者梗死部位，所用仪器为美国GE Discovery MR750W磁共振设备。

1.3.3 呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI） 所有患者于入院24～72 h内应用睡眠监护仪（南京博创海云电子科技有限公司生产，SC-500型）检测 AHI。

1.3.4 MMSE评分 采用MMSE评估患者认知功能，该量表包括定向力（10分）、即刻记忆力（3分）、注意力和计算力（5分）、回忆力（3分）、语言能力（9分），满分30分，其中MMSE评分为27～30分为认知功能正常，MMSE评分为21～26分为轻度认知障碍，MMSE评分为10～20分为中度认知障碍，MMSE评分为0～9分为重度认知障碍[5]。

1.3.5 昼夜节律类型量表（Circadian Type Inventory，CTI）[6]评分 采用CTI评估两组患者近1个月改变自身睡眠节律的能力，该量表包括灵活性/刚性分量表（Flexibility or Rigidity，FR）5道题和困倦/活力分量表（Lanfuid or Vigorous，LV）6道题，每道题采用5级评分法（1～5分），其中1分为几乎从不、2分为很少、3分为有时、4分为通常、5分为几乎总是。FR得分越高表明患者睡眠生物节律的灵活性越强，LV得分越高表明患者的活力水平越低、睡眠需求越高。

1.3.6 抑郁情况 采用抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）评估两组患者的抑郁情况，该量表共包括20个主观条目，每个条目采用4级评分法（1～4分）。按照中国常模结果，以SDS评分＜53分为无抑郁，53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，≥73分为重度抑郁[7]。

1.3.7 焦虑情况 采用焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）评估两组患者的焦虑情况，该量表共包括20个主观条目，每个条目采用4级评分法（1～4分）。按照中国常模结果，以SAS评分＜50分为无焦虑，50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，≥70分为重度焦虑[7]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；MLI患者发生认知障碍的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 两组患者年龄、性别、受教育程度、BMI及有吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、H型高血压病史者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；认知障碍组患者中有饮酒史、HHcy病史者所占比例高于无认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 梗死部位 两组患者中颞叶梗死、顶叶梗死、枕叶梗死、丘脑梗死、半卵圆中心梗死、侧脑室旁梗死及小脑梗死者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；认知障碍组患者中额叶梗死、脑桥梗死及基底核梗死者所占比例高于无认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者梗死部位比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarct site between the two groups

2.3 AHI、CTI评分、抑郁情况及焦虑情况 两组患者CTI-LV评分、抑郁情况、焦虑情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；认知障碍组患者AHI高于无认知障碍组，CTI-FR评分低于无认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者AHI、CTI评分、抑郁情况及焦虑情况比较Table 3 Comparison of AHI，CTI score，depression and anxiety between the two groups

2.4 MLI患者发生认知障碍的影响因素分析 将表1～3中差异有统计学意义的指标作为自变量，将有无发生认知障碍（赋值：发生=1，无发生=0）作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，HHcy病史、额叶梗死、AHI及CTI-FR评分是MLI患者发生认知障碍的独立影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 MLI患者发生认知障碍的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multiariable Logistic regression analysis on influencing factors of cognitive impairment in patients with MLI

3 讨论

MLI患者常以认知功能损伤就诊，其认知功能损伤早期表现为注意力及执行功能损伤，最终可导致痴呆[5，8]，进而严重影响患者的生活质量。CSVD患者不可干预的危险因素包括年龄、性别、遗传因素等，可干预的危险因素包括吸烟、糖尿病、高脂血症、HHcy及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS） 等[1]。 一项纳入15篇文献共3万余例患者的Meta分析结果显示，HHcy人群缺血性卒中发生风险是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平正常人群的1.71倍[9]。本研究结果显示，HHcy病史是MLI患者发生认知障碍的危险因素，究其原因主要为Hcy可通过兴奋性毒性作用、氧化应激作用、损伤血管、抑制甲基化等机制而直接导致卒中后认知障碍[10]。既往研究表明，OSAHS是卒中的危险因素，而伴有慢性间歇性缺氧的OSAHS是皮质下缺血性脑血管病患者发生血管性认知障碍的基础，中重度OSAHS可能会使急性卒中患者神经系统症状恶化，并影响患者的康复期预后[11]。

与认知功能相关的脑功能区域主要有海马、额叶、颞叶等部位，其中额、颞叶坏死会破坏内侧前额叶-外侧纹状体神经通路及颞叶-杏仁核-腹内侧前额叶皮质等主要影响认知功能的结构。额叶皮质从功能上可划分为运动区、运动前区、额叶前部3个区，其中额叶前部在认知活动中具有较高级的整合功能。本研究结果显示，认知障碍组患者中额叶梗死、脑桥梗死及基底核梗死者所占比例高于无认知障碍组，且额叶梗死是MLI患者发生认知障碍的危险因素。既往研究表明，脑卒中后额叶、颞叶、基底核等区域神经元会受到不同程度的损伤，进而对神经递质通路造成破坏，引起5-羟色胺、去甲肾上腺素合成减少及神经内分泌紊乱，导致认知障碍、情绪问题、昼夜节律紊乱及睡眠障碍等[12-13]。

睡眠生物节律紊乱易导致患者出现忧虑、恐惧等不良情绪，严重者甚至影响患者的社会功能。CTI可用来评估受试者改变自身睡眠节律的能力，其包括两个分量表，其中FR对嗜睡、生理疲乏、心理疲乏和睡眠障碍具有反向预测作用，LV对嗜睡和睡眠障碍具有正向预测作用[14]。本研究结果显示，CTI-FR评分是MLI患者发生认知障碍的影响因素，表明睡眠生物节律灵活性低的MLI患者更易发生认知障碍，究其原因可能为：睡眠生物节律与缺血性卒中的多个危险因素及病理机制相关，如高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、血栓形成等，而异常的睡眠-觉醒周期可引发自主神经功能紊乱、炎症因子分泌增加及褪黑素系统功能降低等，进而导致认知障碍[15-18]。既往研究表明，卒中后认知障碍与抑郁症状高度相关，但与焦虑症状相关性不明显[19]，其原因可能与生物-心理-社会模式、遗传等多种机制相互作用有关[20]，但本研究并未发现MLI患者发生认知障碍与抑郁情况相关。

综上所述，伴有HHcy、额叶梗死、AHI增加及睡眠生物节律灵活性减弱的MLI患者更易发生认知障碍，应引起临床重视。但本研究为单中心研究，样本量较小，今后仍需联合多中心、扩大样本量、增加亚组分析以进一步验证本研究结论。

作者贡献：李鑫、张萍淑进行文章的构思与设计；元小冬、马英进行研究的实施与可行性分析；李鑫、徐斌、王笛进行数据收集、整理、分析；李鑫、元小冬、张萍淑进行结果分析与解释；李鑫负责撰写、修订论文；张萍淑负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。