杨晗，陈雨清，于如同

徐州医科大学附属医院神经外科，江苏徐州221002

脑外伤（Traumatic brain injury，TBI）后癫痫（Posttraumatic Epilepsy，PTE）是指继发于TBI的癫痫发作，可发生在脑损伤后的任意时间。美国TBI后儿童PTE的发病率可达22%，成年人群为12%～29%［1］。流行病调查显示，PTE 的群体发病区间为1.9%～53.3%，约占癫痫患者的20%，是威胁TBI患者生命安全与生活质量的重要因素［2］。儿童颅脑结构与发育特点具有异质性，同时因为癫痫的病因十分复杂，PTE患儿出现意识障碍、意外伤害甚至死亡的风险显著增加。目前，国内外的关于PTE的研究内容多数集中在成年患者，关于儿童PTE的相关研究较少。。而现有的儿童PTE研究中，关于临床管理、危险因素与预后的分析结果各不相同，最终得到的防治策略不同［3］。为此，我们收集了133例TBI患儿的临床资料，对PTE的发病危险因素及预后的影响因素进行分析，旨在为PTE的早期防治规范化与个体化提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015 年1 月—2018 年12 月间徐州医科大学附属医院神经外科收治的中重度TBI 患儿313 例，均经过CT 或MRI 检查，在脑外伤后24 小时内入院。患儿均有明确外伤史，存在脑电图病理性癫痫波，伤后癫痫大发作或局灶性发作2次或以上。纳入标准：①年龄＜18 岁，有明确的首次脑外伤史；②格拉斯哥昏迷量表（Glasglow Coma Scale，GCS）评分≤12 分；③能够提供完整资料；④有明确的癫痫发作临床表现；⑤具有脑电生理证据：具有棘慢波、尖波、棘波、多棘慢波以及尖慢波等癫痫波与局部病灶高幅度慢波等；⑥监护人同意参加本研究。排除标准：①资料不全；②住院一周内死亡或主动离院；③擅自停药或漏服导致发作；④既往癫痫病史或家族史；⑤后续发生TBI，或其他疾病导致癫痫发作；⑥监护人不能沟通，无法正常配合。PTE 参考国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）提出的诊断标准［4］。随访2 年，313 例患儿中74 例发生PTE，其中男38 例、女36 例，年龄（8.87±4.69）岁；未发生PTE 患儿239 例，其中男128 例，女111 例，年龄（9.74±4.87）岁。本研究通过医院伦理委员会审核，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 资料收集及统计学方法 收集并记录患儿的人口信息（年龄、性别）、脑外伤特征（损伤分类、程度、原因、部位、类型、骨折情况）、治疗情况（手术治疗、早期发作、预防用药、并发症、出院时昏迷）等。出院后对患儿进行外伤后2 年门诊复查与电话随访，收集患儿以下信息：①癫痫的发生及发展：发病日期、病程、发作时临床表现、发作类型、发作频率等。②诊疗经过：口服抗癫痫药物日期、种类、治疗方案、治疗效果等。③辅助检查：定期复查的脑电图及头颅MRI/CT。记录患儿生存状态与格拉斯哥预后评分（Glasgow Outcome Scale，GOS），GOS＞3 级定义为预后良好，≤3级为预后不良。

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据处理。计量资料以表示，以患儿人口信息、脑外伤特征、治疗情况及随访结果等为计数资料，用%表示。以患儿是否发生PTE 为因变量，将单因素分析中有统计学意义的因素为自变量纳入多因素Logistic回归分析分析脑外伤后发生PTE的危险因素。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，评估PTE患儿平均生存时间长与累计生存率；组间采用单因素χ2检验，再把有统计学意义的变量进行多因素Logistic 回归分析，明确PTE 预后的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 儿童脑外伤后发生PTE 的危险因素 313 例TBI 患儿发生PTE74 例（23.6%，74/313）。发生PTE的TBI 患儿中年龄＜8 岁34 例、9～17 岁40 例，男38例、女36例，损伤分类为闭合性61例、开放性13例，损伤程度为中度29 例、重度45 例，损伤原因为交通事故23 例、意外跌落35 例、暴力伤害14 例，损伤部位额叶20 例、颞叶42 例、顶枕叶12 例，损伤类型为硬膜外血肿12 例、硬膜下血肿17 例、脑挫裂伤并血肿33 例、蛛网膜下腔出血12 例、弥漫性轴索损伤5例，颅骨骨折为无16例、线性45例、凹陷性13例，手术治疗61 例，PTE 早期发作48 例，癫痫预防性用药29 例，出现并发症41 例，出院时昏迷44 例，出院后居家恢复43 例、外院治疗31 例，外伤1 年后随访GOS≤3 级38 例，GOS＞3 级36 例，外伤2 年后随访GOS≤3级44例，GOS＞3级30例。

未发生PTE 的TBI 患儿中年龄＜8 岁94 例、9～17岁145例，男128例、女111例，损伤分类为闭合性210 例、开放性29 例，损伤程度为中度133 例、重度106 例，损伤原因为交通事故119 例、意外跌落109例、暴力伤害13 例，损伤部位额叶94 例、颞叶129例、顶枕叶16例，损伤类型为硬膜外血肿47例、硬膜下血肿61 例、脑挫裂伤并血肿56 例、蛛网膜下腔出血59 例、弥漫性轴索损伤16 例，颅骨骨折为无72例、线性132 例、凹陷性35 例，手术治疗205 例，PTE早期发作108 例，癫痫预防性用药133 例，出现并发症78例，出院时昏迷97例，出院后居家恢复102例、外院治疗137 例，外伤1 年后随访GOS≤3 级89 例，GOS＞3 级150 例，外伤2 年后随访GOS≤3 级92 例，GOS＞3级147例。

与未发生PTE 的TBI患儿比较，发生PTE 的TBI患儿在损伤程度、原因、部位、类型、早期发作、预防用药、并发症、出院时昏迷、出院后治疗以及预后结果间差异具有统计学意义（P均＜0.05）。

TBI患儿发生PTE的多因素Logistic回归分析结果见表1。重度脑损伤、颞叶损伤、脑挫裂伤并血肿与早期癫痫发作是TBI 患儿发生PTE 的独立危险因素（P＜0.05）。

表1 TBI患儿发生PTE的多因素Logistic回归分析

2.2 PTE 患儿不良预后的危险因素 外伤后两年313 例TBI患儿存活267 例（85.3%）、病死46例（14.7%）。313 例患儿中发生PTE 74例（23.6%，74/313），其中死亡26例，病死率为35.1%（26/74）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，发生PTE的TBI患儿平均生存期17.2个月，未发生PTE的TBI患儿平均生存期22.7个月，PTE的TBI患儿、未发生PTE的TBI患儿组累计生存率分别为49.3%、72.2%（P＜0.05）。

影响PTE 患儿预后的多因素Logistic 回归分析结果见表2。重度脑损伤、早期发作、出院时昏迷与缺乏预防用药是影响PTE 预后的独立危险因素（P均＜0.05）。

表2 影响PTE患儿预后的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

全球每年多达6400～7400 万例新发TBI 患者［5］。儿童由于皮层发育不成熟，完整的神经抑制反射结构尚不完善，脑皮质兴奋阈值低，对外界的损伤或刺激容易产生应激，导致癫痫的发生［6］。各年龄组的脑外伤儿童PTE 发病率为5%～24%，低龄组发作风险最高，为32%～40%，且以反复发作多见［7］。根据癫痫发作的时间间隔不同，分为早期发作（1周以内）和晚期发作（1周以外），儿童伤后易出现早期发作并形成癫痫持续状态。当存在持续癫痫状态或复发性发作时，将显著加剧脑组织缺氧水肿，导致多种并发症甚至脑疝，极大增加死亡风险。在本次研究中，患儿癫痫发作共74 例（23.6%），其中第1 年内发作有51 例（68.9%），第二年内23 例（31.1%）。

重度脑损伤、颞叶损伤、脑挫裂伤并血肿与早期发作是患儿发生PTE的独立危险因素。在PTE组中，重度脑损伤患儿为60.8%，中度为39.2%，脑损伤严重程度越高，患儿发生PTE 的风险越大。有研究显示，中重度TBI儿童的PTE发病率比轻度TBI儿童的发病率高7～9倍［8。儿童脑组织移动空间大，硬脑膜与脑血管组织纤薄，蛛网膜下腔间隙大，易导致严重的原发性脑损伤。重度脑损伤可导致脑挫裂伤与脑出血，对皮层组织的产生压迫；含铁血黄素等沉积于神经纤维网，刺激皮质神经元的异常放电；损伤部位易形成瘢痕，从而导致癫痫发生。本研究还发现，当损伤部位接近颞叶内侧海马区与皮质感觉运动区域时，发生癫痫的风险增加。在PTE组中56.8%损伤为颞叶，27%为额叶，16.2%为顶枕叶，对于儿童大脑，颞叶神经元具有高度的敏感性，受到损伤时极易发生病理性放电。颞叶及海马区结构萎缩的程度越高，则癫痫发作阈值越低［9］。另外，儿童内侧颞区结构的异常与致痫的神经网络也有关，损伤后会破坏正常的神经通路，从而诱发癫痫。

对于脑挫裂伤并出血的患儿，癫痫的发病率明显高于对照组，前者发生PTE 风险较大。有文献报道，单发的脑出血或脑挫裂伤导致发作的风险增加5～6 倍，而脑出血与脑挫裂伤的结合将促使癫痫发作的风险增加近11 倍［11］。机制包括：①直接性脑皮质层挫裂，造成局部神经元破坏，损伤神经回路；②形成的血肿增加炎症反应和神经元兴奋性，降低发作阈值；③损伤细胞成分外渗及血肿溶解后，大量生化物质积累在神经细胞周围，干扰神经细胞，增加细胞膜生物电活动异常；④在损伤后形成的软化病灶以及胶质增生的瘢痕区，发生率明显增高。

另外，癫痫早期发作（急性症状性癫痫发作）也是发生PTE 的危险因素。在研究中，PTE 组早期发作率为64.9%，明显高于对照组，与晚期发病率增加有关。有研究发现，大多数TBI 儿童都有早期外伤后癫痫发作，早期癫痫发作的风险在年幼儿童中更高，而晚期癫痫发作在年长儿童中更常见［11］。重度TBI 的儿童早期发作的风险显著增加，高于成人群体早期的发病率。早期发作是对急性损伤的应激反应，包括对神经递质受体和离子通道蛋白的修饰以及新基因转录，改变谷氨酸调控和炎症反应，促进兴奋性，致痫通路处于易发过程，并导致解剖结构改变；继发性晚期发作与突触改变和轴突转化有关，伴随应激性星形胶质细胞使炎症反应固化，导致频繁发作与周期延长［10］。当早期发作并成为持续状态时，增加患儿继发PTE的风险。

严重的TBI患儿可出现长时间意识丧失、颅骨骨折、脑挫伤或脑内血肿，导致颅内压升高、脑缺血缺氧，甚至脑疝［12］。重度脑损伤可增加癫痫发作的风险，在原发性损伤之上，脑组织的病理与生化变化加重，从而影响预后。另外，有研究指出，早期发作患者与未发作患者在1年后的神经恢复有差异，这一结果表明，严重TBI患儿的预后将受到是否早期发作的影响［13］。早期发作也增加了晚期PTE的风险，PTE可引起儿童发育障碍，导致不良结局。随着脑损伤程度的增加，发生昏迷的可能性明显增大，有文献报道，丘脑皮层回路的外伤性中断可导致是脑损伤后持续昏迷［14］。昏迷时间越长，脑组织损伤越重，加重颅内感染、出血，甚至脑疝，使患儿的死亡风险增加，也增加了发生PTE的风险，PTE反之可进一步加剧脑损伤，形成恶性循环。脑外伤的儿童病情进展快于成人，出现昏迷时间更早，且持续时间更长，容易出现呼吸循环衰竭、体温调节障碍与电解质紊乱等。在此次研究中，68.9%的PTE发生在儿童脑外伤后1年内，发生率随着时间的延长而增加。生存曲线显示，PTE儿童的累积死亡率随时间而明显增加。重度脑损伤、早期发作、出院时昏迷与缺乏预防用药是患儿预后不良的独立危险因素。

外伤后早期使用预防性抗癫痫药物（antiepileptic drug，AED）可产生有益的效果。急性损伤和临床上的癫痫发作之间，通常存在数天至数年的潜伏期，这为防治提供了宝贵的机会。《神经外科重症管理专家共识（2013 版）》建议：严重颅脑损伤的患者可应用AED 治疗，尽早使用以减少伤后早期癫痫发作的风险［15］。重度脑外伤的患者容易发生癫痫，增加脑代谢需求、颅内压与水肿，加剧继发性损伤，甚至死亡。在此次研究中，PTE 组早期采用预防用药率为39.2%，低于对照组55.6%，在单药治疗中，使用最多的前三位是丙戊酸钠（49例，30.2%）、苯巴比妥（35 例，21.6%）、卡马西平（16 例，9.9%）；多药治疗中以两药联合最多（52 例，32.1%），前三位依次是苯巴比妥+丙戊酸钠、苯妥英钠+丙戊酸钠以及丙戊酸钠+卡马西平。一个双盲对照实验表明，苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥对预防外伤后早期癫痫是有效的［16］。多项成人临床研究也表明，在中度或重度TBI 后的第一周内使用AED 能够预防癫痫发作［17］。不同于成人，儿童脑皮质功能不稳定、抑制能力弱，治疗时也应首先稳定脑皮质功能，避免兴奋性的药物。当前，对于儿童AED 治疗有益于预后的具体机制还缺乏了解，既往研究中观察到的结论相关性不足，这也解释了AED 使用效果的差异性，因此，更需要进一步研究出适用于TBI儿童的安全有效的预防药物。

为防止永久性神经系统后遗症，目前对PTE 的治疗分为两类：急性癫痫发作的预防或癫痫持续状态的管理，两者都集中在抗癫痫药物的使用上。对于确诊的PTE 患儿，应首先决定何时治疗以及用哪种药物治疗，药物的选择主要基于PTE 的次数与性质、共病、药物活性谱、不良反应、滴定速率和剂量，考虑多种药物相互作用、成本和预期效果。另外，定期监测AED 血药浓度，以便及时调整用药种类及剂量，观察用药不良反应。

综上所述，PTE 是儿童脑外伤后常见的并发症，存在重度脑损伤、颞叶损伤、脑挫裂伤并血肿与早期癫痫发作的TBI患儿继发PTE的风险增加。存在重度脑损伤、早期癫痫发作、出院时昏迷与缺乏预防用药的PTE患儿预后不良。在临床诊治过程中，应对存在以上危险因素的患者进行预防性措施，改善PTE患儿的预后。