张 琴 缪红军

南京医科大学附属儿童医院重症医学科（江苏南京 210008）

高三酰甘油血症性胰腺炎（hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP）是由于血脂代谢异常导致严重高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)，进而引起急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)发生的一种临床疾病。随着国民生活饮食习惯的改变，HTGP发病率呈逐年上升趋势，其病情相对危重、发展迅速、临床并发症较多，易于发生多器官功能障碍，具有较高的病死率[1]。HTGP多见于成人，而在儿童群体中发病率较低，因此儿科临床医师对HTGP的认识往往不足，容易造成漏诊误诊。儿童HTGP在病因、治疗等方面有其自身特点。

1 儿童HTGP的病因

血清三酰甘油(triglycerides，TG)异常升高可导致AP，但目前尚没有明确诱发AP的TG阈值。研究显示，当血清TG>5.65 mmol/L时与胰腺炎风险增加相关；血清TG>11.3 mmol/L时，被认为是AP的重大危险因素。当血清TG在11.3 mmol/L或22.60 mmol/L时，AP的发生风险分别为5%和10%～20%[2]。根据TG升高程度可将儿童和青少年HTG分类如下[3]（表1）。

表1 儿童青少年HTG分类(mmol·L-1)

根据引起脂蛋白代谢异常的病因将HTG分为原发性和继发性HTG。

1.1 原发性HTG

原发性HTG是由于基因缺陷导致TG的合成或分解异常致血TG显著升高。根据Frederickson分类，高脂血症被分为5型。其中Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高脂血症更倾向于发生HTGP[4]。

Ⅰ型高脂血症，又称家族性乳糜微粒血症，是一种罕见的遗传性疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传。目前明确的基因缺陷为LPL、APOC 2、APOA 5、LMF1及GP1HBP1。其中以脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)缺陷为最常见的基因缺陷方式。LPL 是TG 代谢的关键酶，其基因缺陷可导致严重HTG。而APOC2、APOA5、LMF1及GP1HBP1作为脂蛋白脂肪酶的辅因子和促成熟蛋白，基因变异同样会引起严重HTG 和乳糜微粒血症。Ⅰ型高脂血症在婴儿期和幼儿期即可出现临床症状。表现为发疹性黄瘤、视网膜脂血症和自发性胰腺炎[5]。

Ⅳ型高脂血症患者由于极低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）的产生增加或分解代谢减少，致循环中VLDL浓度增加，血TG水平常在2.82～ 11.30 mmol/L之间。V型高脂血症表现为VLDL和乳糜微粒产生增加。患者的TG水平常超过11.30 mmol/L（类似于Ⅰ型高脂血症）。Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均为常染色体显性遗传，目前突变基因位点尚不清楚。患者常有家族史，如心血管疾病史和/或胰腺炎史。一般在成年后才出现临床症状，但如果存在继发因素，如儿童期肥胖、糖尿病或药物使用等可致其在青少年期即出现临床 表现。

1.2 继发性HTG

儿童继发性HTG的常见病因包括控制不良的糖尿病、肥胖、甲状腺功能减低症和药物（雌激素、利尿剂、蛋白酶抑制剂、抗精神病药）使用等[4]。单独继发因素并不是AP的危险因素，但继发性因素作用于有基础血脂异常的患者可导致TG显著升高，进而诱发AP发生。因此，发生严重HTG的个体通常既有原发性遗传缺陷，又有继发性危险因素存在。

2 HTGP的发病机制

富含TG 的脂蛋白（乳糜微粒和VLDL）在胰腺血管床中被水解产生大量游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)。FFA自聚集成具有洗涤剂性质的胶束结构。这些有毒结构对血管内皮细胞和腺泡细胞造成损伤，从而导致局部缺血和酸中毒。在酸性环境下胰蛋白酶原激活加速，从而加重了胰腺腺泡细胞的自身消化，进而导致AP的发生。同时大量乳糜微粒可导致血液黏滞度增加，血流缓慢甚至形成微血栓,最终导致胰腺组织细胞缺血、坏死最终触发AP[5]。此外，HTGP 的发病还可能与免疫反应、氧化应激有直接关系[7]。

3 HTGP的诊断

首先明确AP的诊断，然后确定AP的病因是否为HTG，最后应寻找患者HTG的原因，即原发或继发性HTG。当患儿血清TG 水平≥11.3 mmol/L 或成乳糜样血清时强力支持HTG 是AP 的病因；血清TG 水平在5.65～11.3 mmol/L时，应高度怀疑HTG是AP的病因，特别是在没有其他可引起AP病因的情况下[3]。需要指出的是，应在发病24h内检测AP患者血清TG水平，因为在患者禁食状态下，富含TG 的乳糜微粒进入血液循环后会被代谢，24h后检测的TG可显著低于发病时的TG水平；其次，低热量的静脉输液会阻断肝脏合成VLDL，导致血清TG水平降低。因此，如果患者发病后没有及时检测TG，可能会造成漏诊误诊。

4 HTGP的临床表现

HTGP 除了具有AP的临床表现如：典型急性腹痛，恶心、呕吐及典型CT 改变外，也有其自身特点。①血脂显著升高。HTGP 最为特征表现为TG>11.3 mmol/L 或外观见“乳糜样血清”。②病情易重症化。HTGP 患者易发生全身炎症反应综合征和持续性器官衰竭[8-10]。③易复发。研究显示32%的HTGP 患者会发生复发性胰腺炎，尤其是血清TG 水平未控制、血糖控制不佳的患者容易复发[10]。④假性胰酶(血淀粉酶、脂肪酶)正常。研究显示50%以上的HTGP 患者入院时血淀粉酶和脂肪酶水平正常或接近正常。可能与TG 干扰淀粉酶和脂肪酶的活性检测有关[11]。⑤假性低钠血症。由于高浓度的TG取代血浆中的钠所致，通过快速离心去除血脂或在分析时加入脂肪酶制剂可检测出实际的血钠值[11]。

5 HTGP的治疗

HTGP的基本治疗包括禁食、抑制胰腺分泌、积极液体复苏、镇痛治疗及降脂治疗，重症患者给予重症监护和器官支持。禁食期间给予不含脂肪乳剂的肠外营养液[12]。视患者临床症状缓解程度逐渐过度至肠内无脂饮食[13]。由于血TG水平与HTGP病情严重程度呈正相关，因此，积极降脂治疗可减轻患者的临床症状，改善预后。降脂目标为将血清TG浓度尽快降低至 5.65 mmol/L以下。

5.1 禁食

禁食可减少食物来源的乳糜微粒，而血清中现有的乳糜微粒则在LPL作用下逐渐被清除，从而使血TG水平显著降低。

5.2 胰岛素

胰岛素可以提高脂蛋白脂肪酶活性，从而增加乳糜微粒和VLDL的降解[13]。单独静脉输注胰岛素可将TG降低达40%[14]，如联合禁食可在24小时内将血TG降低达80%以上[15]。Inayat 等[16]收集并分析了34例HTGP患者经胰岛素治疗的临床数据，显示在经过3～5天胰岛素治疗后患者临床症状均明显好转，血TG 水平显著下降。胰岛素给药方式除静脉连续输注外也可以使用皮下注射，但连续输注方法更便于调节胰岛素剂量。胰岛素输注同时可以与葡萄糖一起维持血糖正常。最近一项回顾性研究显示强化胰岛素治疗、非强化胰岛素治疗与血浆置换在降脂治疗方面具有相同疗效，且并发症少于血浆置换[17]。胰岛素针对HTGP的降脂治疗可以采用单一治疗[18]，也可以联合血浆置换治疗。而目前正在进行的一项前瞻性多中心随机对照研究（Bi-TPAI）比较了胰岛素与血浆置换在HTGP中作用，将更有力的证实胰岛素降脂作用[19]。

5.3 血浆置换

血浆置换（plasma exchange，PE）可快速清除血浆中TG，从而降低FFA的生成，进而减少对胰腺的进一步损害。Gavva等[20]回顾性分析了13例经PE治疗的HTGP患者的临床数据，发现经1次PE治疗后TG下降84%，且平均住院时长明显低于其他文献报道的未经PE治疗的患者住院时长。而一项系统综述显示，大多数HTGP患者经1～2次PE后血清TG平均下降85.4%，伴有临床症状或实验室指标的改善，但不能降低患者病情严重程度[21]。一项对既往未进行PE的HTGP回顾性研究显示，与文献中使用PE治疗的患者相比，未接受PE治疗的HTGP患者的预后无显著差异[22]。目前关于PE的降脂作用多来自于小样本研究结果，缺乏大规模RCT研究支持；且血浆置换价格昂贵，操作复杂，存在深静脉血栓形成和出血可能。因此美国血液净化协会仅把HTGP 划为PE的Ⅲ类适应证，即无证据表明PE是治疗HTGP的最佳方案，但可以个体化选择使用[23]。目前建议对伴有全身炎症反应综合征、乳酸酸中毒等重度HTGP患者进行PE。

5.4 肝素

肝素能够使附着到内皮细胞的LPL释放入血，同时还具有一定的纤溶和抗血栓作用，可降低血液黏稠度并使胰腺的微循环得到改善。但已证实肝素仅引起短暂的LPL活性增加，长期使用可致LPL耗竭，使TG水平反弹[2]。因此，目前对于肝素的使用存在争议，通常不建议使用肝素治疗重度HTGP。

5.5 药物降脂治疗

常用降脂药物有贝特类、烟酸、Ω-3 脂肪酸及他汀类药物，其中他汀类药物主要降低胆固醇，对TG作用较弱。目前无经FDA批准可用于儿童和青少年的降脂药物。贝特类药物是治疗HTG的一线药物，但缺乏儿童安全性和有效性数据[13]。在患有HTG的成年患者中，贝特类药物可使血TG浓度降低40%～60%[24]。但贝特类药物可引起胆固醇结石的形成。因此，肾功能不全和胆囊疾病的患者禁忌使用贝特类药物。Ω-3脂肪酸作为降脂治疗的辅助用药，其可以减少VLDL分泌，并增强乳糜微粒的代谢。Ω-3脂肪酸可将TG水平降低20%～50%[5]。烟酸可使成年人的血TG 水平降低5%～40%[5]。其主要不良反应是面色潮红，目前不推荐儿童使用。Christian等[25]分析儿童降脂药物使用情况，发现在12～19 岁年龄组患者中血TG 在1.69～ 5.64 mmol/L 范围内时有2.5%使用了降脂药物，在TG>5.65 mmol/L时有16%使用降脂药物；在5～11岁年龄组中均未给于降脂药物；其中最常使用的降TG药物是贝特类，其次是他汀类和Ω-3脂肪酸。因此，建议儿童HTG和HTGP的药物降脂治疗应在脂质专家指导 下使用。

综上，HTGP在儿童群体发病相对较低。儿科医师对该病的认识不足以及未进行及时的相关检查使得对该病容易造成漏诊和误诊。HTGP的治疗关键在于迅速降低血TG水平。胰岛素作为降脂治疗具有简单、安全、有效及治疗成本低的优势。而血浆置换在HTGP中的作用尚需要更进一步证据支持。由于目前尚无批准可用于儿童的降脂药物，儿童患者需在专业脂质专家指导下酌情使用。