张海洋 罗黎力 李德渊 乔莉娜

四川大学华西第二医院儿童重症医学科 妇儿疾病与出生缺陷教育部重点实验室（四川成都 610041）

川崎病（Kawasaki disease，KD）即皮肤黏膜淋巴结综合征，是主要发生于5 岁以下儿童、以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病。其流行病学具有一定特征性，高发于亚洲地区，以日本、韩国、中国居多，首次报道于日本[1]。典型的KD 症状包括持续长达5天以上的发热、眼结合膜充血渗出（非化脓性）、颈淋巴结非化脓性肿大、口唇皲裂、杨梅舌、指趾硬肿及膜状脱皮、多形性红斑。目前该病一线治疗策略系发热10天内大剂量（2 g/kg）丙种球蛋白冲击治疗[2]。若治疗未及时，可能出现冠脉损害的严重并发症，包括冠脉瘤或冠脉扩张，这是儿童获得性心脏病的主要病因。

在KD 发展过程中，可以累及多个器官系统，隐匿性的肾脏泌尿道受累比较常见。KD 肾脏损害包括单纯性脓尿或蛋白尿、急性肾炎综合征、肾病综合征、肾小管酸中毒、肾动脉病变及肾瘢痕形成。但急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）少见，可表现为肾前性损害、间质性肾炎、溶血尿毒综合征、特发性肾损害 等[3]。KD 休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）通常是指KD患者出现持续性血压下降，收缩压低于相应年龄段正常平均血压值20%，或具有末梢循环灌注障碍[4]。其发生机制复杂，涉及血管结构功能障碍及调节失衡、对超抗原的过度反应等。可由于血流动力学障碍，导致多脏器衰竭，包括肾脏衰竭。KDSS 合并AKI 更为罕见，治疗难度大。本文回顾分析1例KDSS 合并AKI 患儿的临 床资料。

1 临床资料

12 岁女性患儿，体质量63 kg，因发热2 天、呕吐1 天收入华西第二医院儿童重症医学科。患儿主要表现为持续高热，热峰39.5 ℃，热型不规则，呕吐为非喷射性，量大，伴畏寒、纳差，逐渐出现少尿，入院前 1天尿量仅300 mL，经液体复苏与血管活性药物治疗血压仍不能维持。患儿既往体健，无家族性遗传性疾病。入院体格检查：体温37.4 ℃，心率105次/min，呼吸40次/min，外周血压76/47 mmHg，氧饱和度96%（鼻导管吸氧）。神萎，格拉斯哥昏迷评分13 分，全身皮肤散在花斑，躯干部可见淡红色充血性斑点，未扪及肿大淋巴结，四肢肢端凉，毛细血管充盈时间5 s，结膜无异常，口唇红润，未见杨梅舌，咽部充血，扁桃体Ⅰ、Ⅱ度，未见脓性分泌物，腹胀，双下肢浮肿，心肺无异常。入院实验室检查：血常规白细胞16.11×109/L，中性粒细胞0.95，血红蛋白136 g/L，血小板90×109/L，C 反应蛋白150.8 mg/L；尿常规中尿蛋白（++），白细胞3～5 个/HP；血肌酐（Cr）139.9 μmol/L，尿素氮（BUN）10.3 mmol/L，乳酸 7.1 mmol/L；降钙素原 50.58 ng/mL；凝血酶原时间 18.4 s，活化部分凝血活酶时间 48.9 s，D二聚体 8.93 mg/L，抗凝血酶-Ⅲ 39%。肌钙蛋白 3.680 μg/L，B型脑钠肽 1202.23 pg/mL；肝功能无异常。呼吸道及肠道病原学筛查、自身抗体、补体C 3、抗O、中性粒细胞胞浆抗体均无异常。心脏超声、心电图及腹部超声均未见异常。胸片示双肺纹理增多。腹盆部CT示腹盆腔少许积液。入院诊断：脓毒性休克，AKI 3期，凝血功能障碍。

入院后予患儿鼻导管吸氧，0.9%生理盐水扩容，美罗培南抗感染，去甲肾上腺素[0.1 μg/(kg·min)，共4 天]、多巴胺[5 μg/(kg·min)]维持血压，磷酸肌酸保心，维生素C，新鲜冰冻血浆、白蛋白支持等治疗。经上述处理后，患儿血压尚可维持，但循环灌注仍差，仍反复发热、少尿（24小时尿量400～500 mL）、精神差。入院第2天复查血常规WBC 12.6×109/L，N 0.94，CRP 202.8 mg/L，血Cr 247 μmol/L，BUN 14.4 mmol/L。提示炎症指标、肌酐进行性升高，遂予连续性肾脏替代（continuous renal replacement treatment，CRRT）治疗，因患儿处于高代谢状态且合并AKI，需尽快清除体内过多液体，规避循环过负荷发生，故采用连续性静脉-静脉血液滤过模式（CVVH 模式，即使用对流原理，当血液通过滤过器，滤除体内潴留的水分、电解质及中大分子物质，同时保持血流动力学稳定）[5]，从入院第2 天开始进行，共5 次（中途因管路凝结、动/静脉压力过高、血液引流不畅等因素曾4 次临时下机，最长下机时 长20 h）。

入院第5 天，患儿气促明细，双肺出现多量粗湿啰音，左侧呼吸音降低，复查胸片示双肺炎症，心影增大，左侧胸腔大片状高密度影，系左肺大部分实变不张（图1 A）。考虑患儿炎症反应及液体潴留致肺部病变加重，遂加用利奈唑胺联合美罗培南加强抗感染、地塞米松（5 mg，每天2次）抗炎等治疗。因患儿左侧肺部实变不能单纯以胸腔积液解释，考虑系下呼吸道感染加重所致，且实变面积大，予行支气管镜检查及治疗。镜下见各级支气管黏膜光滑、充血水肿明显，管腔内见透明黏稠分泌物，未见充血、狭窄及新生物，肺泡灌洗液病原学检查阴性。气管镜治疗后，患儿气促改善，肺部啰音减少，复查胸片示左侧肺部实变明显吸收（图1B）。

图1 患儿胸部X 线表现

患儿于入院第10天热退，但仍尿少（24小时尿量1500～2500 mL），伴血压升高（137/75 mmHg）。停用地塞米松，加用苯磺酸氨氯地平、卡托普利降压，血压控制。

入院第14天，经过5次CRRT，患儿尿量恢复（24小时尿量4000～5000 mL），呼吸及血压平稳；肾功能恢复正常（Cr 48 μmol/L，BUN 5.3 mmol/L）；血常规WBC 12.1×109/L，N 0.6，CRP 17.6 mg/L；复查胸片提示胸腔积液吸收，但心腰出现膨大（图1 C）。入院第15天，患儿出现手指膜状脱皮，心脏彩超示左房、右室增大，左、右冠状动脉稍扩张，左前降支（left anterior descending，LAD）直径4.8 mm（Z-score 4.59，图2 A）、右冠状动脉（right coronary artery，RCA）直 径4.6 mm（Z-score 3.34，图2B），心包积液（少量）。胸部CT 血管造影示左右冠状动脉近段稍扩张，LAD直径5.8 mm，RCA近段直径4.2 mm，心包少量积液。遂考虑系KDSS合并AKI，加用阿司匹林5 mg/(kg·d)口服。住院16 天带药出院，出院前复查肝肾功能、血常规、尿常规、肌钙蛋白等均完全恢复正常。

图2 患儿超声心动图表现

出院后2 个月门诊随访，复查心脏超声示心脏大小恢复正常，心包积液消失，左、右冠脉直径恢复正常，LAD 3.6 mm（Z-score 1.73）、RCA 3.5 mm（Z-score 1.09）。之后分别于出院3个月、半年、1年门诊随访，未发现特殊体征；心脏超声未见冠脉扩张或冠脉瘤形成；心电图未提示心肌缺血。

2 讨论

临床上KDSS 的表现可能并不明显，不易早期诊断[6]。KDSS 与脓毒性休克有时难以鉴别，在对103例KD 的回顾性分析中发现，20例KDSS 最初被误诊为脓毒性休克[7]。脓毒症作为儿童发热休克的重要原因，同KD 一样，可引起休克及多器官损害。就休克本身而言，脓毒性休克与KDSS 治疗并无差异，液体复苏与血管活性药物为治疗的根本，只是病因治疗不同。本例患儿起初也以腹腔来源的脓毒性休克为首诊，后考虑并发肺部与胸腔感染，但经过积极抗休克、抗感染，按照脓毒性休克合并AKI 给予CRRT、抗凝、激素治疗后，病情逐渐好转。因胸片提示心影增大，复查心脏超声显示心脏扩大、冠状动脉扩张，回顾病史病初持续高热5 天以上，伴多形性红斑、手指膜状脱皮、炎症指标高、高凝状态，发现KD 可解释几乎所有临床表现，考虑本例患儿诊断 为KDSS。

KD 被认为是一种免疫介导的血管炎，病因迄今未明。在多种KD 发生病因学说中，被认为最主要的是感染诱发，包括细菌、病毒、真菌感染[8]。急性或隐匿性感染或诱发了显著的系统性免疫激活，分泌高浓度的白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-γ 及血管内皮生长因子等炎性细胞因子，化学因子及细胞黏附因子，急性期外周血管内皮祖细胞数量减少，最终导致血管炎甚至冠脉瘤的发生。而KDSS 被认为是更恶化的炎症，上述细胞因子进一步导致心肌功能障碍和血管内皮细胞损伤。炎症细胞因子失调使血管内皮生长因子过表达、持续增加血管通透性，导致毛细血管渗漏、血浆白蛋白漏出，导致血管舒缩性改变和血管阻力降低，最终引起血流动力学不稳定、组织低灌注，并破坏肾小球滤过屏障[9]，进而导致恶性低血压。同时，虽然病理生理机制仍不完全清楚，但KD 的有害炎症级联反应推动了多器官损害的发生，AKI 的发生则可能由于细胞介导的免疫反应或针对肾小管基底膜的抗体导致肾小管急性坏死[3]。KDSS 时炎症程度更高，加上休克影响器官血管（脑、肾、肠系膜）和局部灌注[10]、KDSS 导致的强烈肾动脉血管炎，多种因素最终导 致AKI。

KDSS 的循环衰竭程度可与肾衰竭征象不一致。有研究对23例KD 患者的临床分析发现，很多KD 患者肾损伤往往表现为亚临床型，这或与KD 患者尿中β 2 微球蛋白水平显著增高导致急性肾小管坏死有 关[11]。KD并发AKI的肾活检组织学特征为正常肾小球周围分布由浆细胞和嗜酸性粒细胞组成的免疫样斑片状浸润，提示此类肾损伤是肾小管间质肾病，肾小球正常或轻度系膜扩张，免疫荧光阴性，却无血管受累。肾小管坏死或许使肾动脉血管炎导致肾脏衰竭的进程推迟。因此，当全身血管炎症风暴导致严重循环衰竭时，往往肾衰竭刚刚开始发生。

KDSS 常表现为丙种球蛋白耐药，故治疗难度大。当并发相关脏器衰竭时，需要临时性脏器功能替代进行早期挽救。由于KD本身即可引起全身强烈的炎症因子风暴，当出现肾衰竭时，积极运用CRRT 治疗，通过对流和弥散的方式可有效清除炎症因子，同时能提高循环灌注，减少缺血再灌注损伤，保证全身血流动力学的稳定，减少肾小管坏死程度，延缓或扭转肾衰进程。CRRT 开始的时机仍以肾脏的病变程度为主来评估，若患儿血Cr、BUN 上升迅速，酸碱及电解质紊乱突出，尿量锐减，可尽早采取CRRT干预，重建机体水电解质平衡。多元的血液净化方式联合治疗常可消除炎症介质，减少免疫复合物的沉积。有文献报道联合血浆置换及连续性血液透析治愈KD，血浆置换对丙球耐药的KDSS 有效[12]。若延误治疗，病情进展，已出现多脏器衰竭，或已走向终末期，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可作为一项抢救措施使用[13]。可联合ECMO 和血液净化支持同时进行心肺肾的体外 支持。

KDSS在2009年被正式定义，其相较于单纯KD，其具有更严重的炎症反应、更高的冠状动脉畸变风险及长期持续的心肌功能障碍[4]。虽然KDSS的治疗难度极大，但只要能及时识别和治疗，也能成功治愈而不遗留后遗症[10]。KDSS致AKI的延迟诊断会直接影响其预后，曾有报道10例KDSS并AKI患者中8例进展为多脏器衰竭[10]。KD本身的治疗并不能影响肾损伤的预后，因此同时治疗KD及纠正肾衰竭，积极规避冠状动脉损害发生，可取得较好预后，不遗留后遗症。本例患儿虽然最初未明确诊断KDSS，但早期使用CRRT与激素减轻炎症因子风暴，运用肝素抗凝，削减了冠状动脉损害的程度，后期又及时加用阿司匹林，最终冠状动脉很快恢复。

KDSS 是KD 进展后的一种恶性的疾病状态，容易与感染导致的脓毒性休克混淆，有并发AKI的风险，因此需要早期识别，积极抗炎，适时血液净化可很好地改善预后。目前关于KDSS 并发AKI 的报道较少，尚需更多的病案来佐证其诊治策略。