杨 黎 董宪喆 张 兰

1.首都医科大学宣武医院药学部（北京 100053）；2.遵义医科大学药学院（贵州遵义 563000）

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是儿童最常见的危及生命的神经系统紧急情况之一，具有很高的发病率和死亡率，需要快速干预[1]。据统计，儿童每年SE的发病率 (17～23)/100000[2-3]。在这些儿童惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）患者中，10%～40%发展为难治性CSE，病死率高达16.0%～43.5%[4-5]。目前，对于CSE的治疗仍是首选苯二氮卓类药物（通常是地西泮/劳拉西泮），但40%～60%的儿童接受苯二氮卓类药物后仍有持续发作[6]。对于苯二氮卓类药物治疗失败后的患者，苯妥英钠（phenytoin，PHT）静脉内使用是首选的二线治疗药物[7-8]。近年来，有研究提出了其他治疗选择，如丙戊酸、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）及拉考酰胺可作为PHT的二线替代药品[9]。

LEV是一种新型抗癫痫药物，已被批准用于年龄≥1月龄儿童与成人癫痫部分性发作的辅助治疗。其静脉制剂在国外已广泛用于治疗各种形式的SE，并于2017年获得了我国食品药品监督管理局批准。2015版《临床诊疗指南：癫痫病分册》提出静脉用LEV 可作为确定性CSE 的二线治疗药物之一[10]，但同时也明确指出其静脉制剂“临床应用的经验尚少”。2018年版《成人全面性惊厥性癫痫持续状态治疗中国专家共识》[11]中同样提出，LEV可作为苯二氮卓类初始治疗失败后的二线药物，但这仅是针对成人患者提出的建议，儿童CSE患者的生理病理特点和成人存在较大差别，此建议是否适用于儿童患者有待进一步论证。近年来许多LEV 对比PHT 治疗苯二氮卓类药物失败后的儿童CSE 的临床试验已经完成。尤其是备受关注的已确诊SE患者治疗试验（The Established Status Epilepticus Treatment Trial，ESETT）[12]，这是一项双盲、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），患者按年龄分类分别比较了LEV、磷苯妥英钠对CSE的疗效。因此，本研究对所有已发表的前瞻性临床试验进行系统评价，以评估LEV 和PHT 对儿童CSE 的疗效及安全性，为儿童CSE的临床诊疗和药物的合理使用提供循证医学证据。

1 材料和方法

1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase，检索时限均为建库至2020 年7 月17 日。中文检索的主要关键词：“左乙拉西坦”、“开浦兰”、“苯妥英钠”、“大仑丁”、“癫痫持续状态”、“惊厥性癫痫”；英文按“status epilepticus”、“phenytoin”、“levetiracetam”主要关键词在PubMed的MeSH数据库进行扩展后在相应外文数据库检索。文献纳入标准：①SE定义为癫痫发作持续＞5分钟，对已确诊的儿童SE 患者进行的前瞻性临床试验；②研究设计为RCT，对照组为静脉注射PHT，干预组为静脉注射LEV；③文献至少提供2项可纳入最终分析的关于疗效（60分钟内临床癫痫发作完全控制率及24小时内临床复发率）和安全性（不良事件总发生率及单个不良事件发生率）数据。文献排除标准：①文献为会议摘要、病例报告、综述等；②临床试验因某些因素未完成而提前中止；③文献信息不足，无法提取有用数据进行分析。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选和资料提取 文章的筛选由2 名研究者按纳入和排除标准独立完成，并提取以下主要信息：第一作者、发表年份、国家、试验地区、临床试验注册号、患者年龄范围、患者数、平均年龄、男性占比、干预措施等。如遇分歧，与第3 位研究者共同商议直到达到共识。

1.2.2 质量评价 由2名研究者采用Cochrane系统评价[13]推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评估，共包括7 个方面：①随机序列的产生；②分配方案是否隐藏；③研究者、受试者及测量者实施盲法；④研究结局盲法评估；⑤结果数据的完整性；⑥选择性报道研究结果；⑦其他偏倚来源。该7 个方面的评价结果按“低风险”“不清楚”“高风险”进行 评价。

1.3 统计学分析

使用Rev Man 5.3进行meta分析，使用Stata 14.0进行敏感性和发表风险偏倚评估。对各研究采用Q检验和I2检验进行异质性分析，如不存在异质性或异质性较小（I2≤50%，P≥0.05），采用固定效应模型计算合并效应量；反之则采用随机效应模型分析。研究分析了60 分钟内的临床癫痫发作完全控制率及24 小时内的临床复发率来评估LEV 和PHT 治疗儿童SE患者的疗效。分析了不良事件（adverse events，AE）总发生率和共同的单个AE 发生率来评估其安 全性。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本情况

初步检索到1625篇文献，剔除重复文献558篇，通过阅读标题、摘要后排除了1013篇，阅读全文后排除47 篇。其中有一项研究[14]在进行中期报告时认为无继续进行的意义而被提前中止，故排除；另一项研究[15]则是因为采用的结局指标和其他研究不同，不能提取有用的数据纳入分析而被排除。最终纳入7篇文献[12,16-21]。共计1647例儿童癫痫持续患者，其中LEV组853例，PHT 组794例。筛选过程见图1，纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 文献筛选过程

2.2 纳入文献质量评价结果

纳入的7 项研究[12,16-21]均为RCT，在随机序列的产生、分配方案隐藏、结果数据的完整性和选择性报道研究结果风险评估方面均为低风险；有4 项研 究[17-19,21]在研究者、受试者和测量者实施盲法及研究结局盲法评估方面存在较高水平的偏倚；有2项研 究[16,20]则显示出中等水平的偏倚；有5项研究[16,18-21]可能存在其他偏倚。见图2。

图2 文献质量评价偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 60分钟内临床癫痫完全控制率

共5 项研究[12,16-18,21]1325例SE 患儿报道了60分钟内临床癫痫完全控制率。各研究间统计学异质性较小（P=0.19，I2=35%），采用固定相应模型进行合并分析。结果显示，LEV组的60分钟内临床癫痫完全控制率与PHT组比较，差异无统计学意义(RR=1.06，95%CI：1.00～1.13，P=0.06)。见图3。

图3 两组患儿60 分钟内临床癫痫完全控制率的森林图

2.3.2 24小时内临床复发率

4 项研究[12,16,19-20]共361例患者报道了24 h 内临床复发率。各研究间无统计学异质性（P=0.55，I2=0%）。采用固定效应模型进行meta 分析，结果显 示，与PHT组相比，LEV治疗SE患儿的24 h内临床复发率差异无统计学意义(RR=0.93，95%CI：0.50～1.74，P=0.83)。见图4。

图4 两组患儿24 小时内临床复发率森林图

2.3.3 死亡率和入住重症监护病房率

共3项研究[12,17,21]678例患儿报告了死亡率。各研究间无统计学异质性（P=0.66，I2=0%）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，两组患儿之间死亡率无统计学差异(RR=0.89，95%CI：0.18～4.48，P=0.89)。见图5。

图5 两组患儿死亡率比较森林图

共3 项研究[12,17,21]675例患儿报告了需入住ICU 的情况。各研究间无统计学异质性（P=0.50，I2=0%）。采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，LEV组患儿入住重症监护病房情况和PHT组相比，差异无统计学意义(RR=1.11，95%CI：0.96～1.28，P=0.17)。见图6。

图6 两组患儿入住ICU 率比较森林图

2.3.4 AE总发生率及单个共有的AE发生

6 项研究[12,16-19,21]共1365例SE 患儿报告了AE 的总发生率情况。各研究间存在统计学异质性（P<0.01，I2=82%）。采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，与PHT组相比，LEV组ADR总发生率相对较低，差异有统计学意义(RR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.006)。见图7。

图7 两组患儿24 小时内临床复发率森林图

对于共有的单个AE 发生率，LEV 组易激惹的发生率高于PHT 组，差异有统计学意义(RR=3.96，95%CI：1.51～10.36，P=0.005)；其余单个AE发生率两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 单个共有的AE发生率比较

2.4 发表偏倚和敏感性分析

对60 分钟内临床癫痫发作完全控制率、24 小时内临床复发率等主要结局指标进行Egger’s及Begg’s检验。结果表明，仅24 小时内临床复发率的Egger’s检验的P值为0.023，提示可能存在发表偏倚；其余结局指标的P值均>0.05，表明均无发表偏倚的存在。敏感性分析结果表明，研究的结果可靠且稳定。见图8。

图8 敏感性分析图

3 讨论

本研究重点分析了静脉用LEV 和PHT 对苯二氮卓类难治性儿童CSE患者的疗效和安全性。与以往研 究[22-23]相比，这是迄今为止针对儿童CSE 患者进行的最全面的meta分析，包括了已发表的和更新的临床研究。结果发现LEV与PHT对儿童SE患者疗效相当，使用LEV的患者总AE发生率低于PHT组。

SE的治疗目标是迅速终止临床和脑电的发作，及时和适当的治疗可减少死亡率和发病率。对苯二氮卓类药物一线治疗失败后的儿童和成人SE 患者，指南推荐首选二线药物PHT[8,24]。但该推荐意见是基于大多回顾性研究得出的结论，缺乏严谨的RCT结果支撑。LEV在国外可用于治疗成人难治性苯二氮卓类SE，常用剂量20～30 mg/kg，疗效与PHT和丙戊酸相当[8,25]，在儿童患者的应用尚缺少实际临床应用经验。

在本研究中，LEV组的60分钟内临床癫痫发作完全控制率（75.04%）与PHT组（71.43%）无统计学差异，表明两者疗效相当。LEV组AE总发生率显著低于PHT组，LEV组易激惹发生率虽高于PHT组，但易激惹为LEV常见的药物不良反应，且大多数患者均可耐受。使用LEV治疗儿童SE患者常见的3个AE是气管插管（12.21%）、情绪过激（9.18%）、30 天内再入院（9.15%）；PHT组为气管插管（18.26%）、急性呼吸抑制（7.42%）、30天内再入院（6.92%）。本研究结果提示，两药物的疗效相当，考虑药物治疗对CSE患儿的安全性，选择AE总发生率较低的LEV可能更为合适。

在纳入的各研究中，LEV的给药剂量从20 mg/kg到60 mg/kg不等，国外常用剂量为20～30 mg/kg，当前相关癫痫指南也并未建议LEV的最佳剂量。尽管各研究的剂量有所不同，但在接受高剂量（60 mg/kg）LEV治疗[12]的患者中，癫痫发作控制率和AE发生率并未增加。此外，各研究之间的输注时间不同。如Dalziel等[17]的研究中输注时间为5分钟，Senthilkumar等[16]研究中则为7分钟。输注时间可能会影响药物起效速度，从而影响最终疗效。

本项meta分析具有一定的局限性。首先，尽管纳入的研究均为前瞻性RCT，但有部分研究为开放标签试验，未对研究者、患者或结果测量者进行掩盖。其次，由于临床试验招募的人数受限，一些罕见但重要的AE（如死亡）可能无法观察到。这些潜在的偏倚可能会导致最终分析结果的偏倚。

综上，对苯二氮卓类一线治疗失败后的儿童CSE患者，静脉内LEV和PHT疗效相当，但LEV不良事件发生率低，可作为PHT的二线替代药物。