易聪华，徐青荷，王淼，杨东杰

（华南理工大学化学与化工学院，广东广州510640）

溶解性和稳定性问题降低了许多疏水活性药物的治疗价值。聚合物纳米粒子是具有亚微米尺寸的胶体颗粒[1]，作为药物载体可以增加难溶性药物的水溶性[2]、延长药物循环半衰期[3]以及具有增强的渗透保留（EPR）效应[4]。形态不同的聚合物纳米胶束、纳米微球和纳米胶囊等可统称为广义的聚合物纳米粒子[5-7]。生物基聚合物载体来源包括生物源合成（聚乳酸和聚碳酸酯等）和天然聚合物衍生（蛋白质、多糖、木质素等）的大分子材料[8]，得益于其良好的生物相容性、无毒易降解等优异性能，近年来越来越多的研究着眼于生物基聚合物纳米载药系统的开发。

与非刺激响应性的传统纳米载药体系相比，刺激响应性的纳米载药粒子可以提高体系的稳定性并减少药物的泄漏，近年来许多研究报道了用于特定部位释放的pH[9]、氧化还原[10]、酶[11]、光[12]刺激响应型的纳米载体。其中，设计pH敏感性的纳米载体是非常有前景的药物控释策略。生物体内不同的组织和细胞的pH环境存在差异，例如，人体内胃肠道的pH变化[胃内的pH为酸性（pH 1.3～3.0），肠内的pH接近中性（pH 5.0～8.0）[13]]以及炎症或肿瘤病理组织的微酸环境（与正常的生理环境pH 7.4相比，炎症组织与肿瘤细胞外微酸环境分别为pH＜7.4、pH＜6.5[14]）。因此，赋予纳米载药系统pH敏感性有助于开发其在胃肠道给药和抗癌给药等生物医学领域的应用。近年来，基于壳聚糖、淀粉、透明质酸、蛋白质、木质素等天然大分子作为载体材料受到了越来越多的关注，被用于制备pH敏感性聚合物纳米粒子，作为口服药物载体或肿瘤靶向载体等以实现活性药物分子的高效递送。

1 pH敏感性药物载体控释机制

药物在特定部位的靶向释放不仅可以减少药物的泄漏，提高生物利用度，还可减少对正常组织和细胞的毒副作用。pH作为重要的刺激信号，赋予纳米载药系统理想的触发条件。目前，pH敏感的纳米药物递送系统主要有两种控释机制，一种是利用聚合物与药物之间或聚合物骨架中存在的酸不稳定键，如腙键和亚胺键等，通过响应酸性环境裂解化学键来实现药物的控释（其中，聚合物骨架的化学键断裂将导致纳米结构的分解）；另一种是在聚合物上连接pH敏感的基团，如咪唑基和羧基等，通过基团的质子化作用来诱导聚合物纳米粒子的物理解离或内部结构变化，从而使药物触发释放[15]。

1.1 pH敏感化学键的断裂

在聚合物与药物键合的纳米载药系统中，药物分子与聚合物主链通过共价键连接，pH响应性主要是通过酸敏感化学键的断裂实现的。表1显示了常用的pH敏感的化学键及其降解产物。这些化学键在中性条件下稳定，但在酸性微环境，如肿瘤组织的微酸环境中会迅速水解[16]。

表1 pH敏感的化学键和相应降解产物

腙键是最常用的pH敏感键，其中的碳氮双键不稳定，酸性条件下由于质子的进攻导致双键断裂，在pH 5.0时裂解生成酮和肼基从而释放药物，腙键的酸敏感性和水解稳定性使其非常适用于pH敏感连接基的应用[17-18]。肿瘤细胞内的pH较低，胞内体的pH为5.0～6.0，溶酶体的pH为4.0～5.0，在抗癌药物输送领域，腙键已被广泛用于连接模型药物阿霉素（DOX）与聚合物载体[19]。Li等[20]在普鲁兰多糖上修饰具有不同烷烃链长的肼基，利用腙键连接DOX与普鲁兰多糖制备了一系列的纳米颗粒（Pu-DOXs），体外释放曲线（图1）显示纳米粒子在酸性环境下药物的释放速度比生理pH下快得多，在pH 5.0下所有的Pu-DOXs7h后的药物释放量都超过了90%，而在pH 7.4下只释放了不到15%的DOX。

图1 Pu-DOXs纳米颗粒在不同pH下的体外释药曲线[20]

β-羧基酰胺通常用作酰胺连接键，具有酸敏感水解特性，在生理pH下由于羧基的存在保持负电荷，而在酸性pH下酰胺键断裂转变成正电荷的伯胺，取代的酰胺连接基对pH 4.5～6.0敏感[21]。β-羧基酰胺键具有在酸性条件下水解触发电荷逆转的特性，非常适合用于肿瘤靶向的纳米载体设计。Deng等[21]制备了聚乙二醇聚酯类共聚物胶束，负载阳离子疏水药物DOX，利用β-羧基酰胺键的pH敏感水解特性，在模拟肿瘤微酸环境（pH 5.4）下触发胶束的电荷转换，与DOX产生静电斥力以加速药物的释放，在6h内DOX的释放量已接近90%，然而生理介质下24h内仅释放了10%左右。

亚胺键可以通过羰基和伯氨基之间的缩合反应形成[16]，亚胺键对弱酸性环境（pH约为6.8）特别敏感[22]，其中的碳氮双键在酸性条件下断裂形成酮和伯胺，但是由于它们过于敏感，在生理环境中的稳定性可能不如腙键和酰胺键。为了提高亚胺的酸稳定性，可采用在亚胺键结构中结合π-π共轭的方式，例如，Wang等[23]利用壳寡糖（含有氨基）和香草醛之间的席夫碱反应形成苯甲亚胺基，进一步合成了双重pH响应的纳米胶束（DPRNs），用于抗癌药物木黄酮的包封，药物在pH为7.4、8.0下48h内的释放量仅为13.5%、6.3%，而pH为6.8、5.0时的释放量可达51.2%、85.2%。

1.2 pH敏感基团的质子化作用

对于质子化作用的控释机制，需要利用具有可电离基团的聚合物来构建纳米载体，通过基团质子化/离子化作用引起的材料性质的变化（稳定性、表面电荷和形态）释放药物。基团的质子化改变了聚合物链上的电离度和净电荷，从而导致其体积和构象的改变，增加的净电荷提高了聚合物的亲水性，导致聚合物的溶解度增加[14]。表2列举了常用的可电离pH敏感基团。

表2 pH敏感的基团质子化/离子化作用示例

咪唑基是一类常被用作赋予载体pH敏感性的不饱和含氮基团，在酸性条件下（pH 6.5）充当“海绵”吸收质子，表现出pH诱导的疏水-亲水转变。含有咪唑基的聚合物纳米载体用于递送抗癌药物时，强阳离子咪唑基可与带负电荷的内体膜相互作用，促使水和离子流入内体，最终导致内体不稳定，从而使药物释放到细胞质中[24]。组氨酸是一种人体主要的氨基酸，存在碱基形式的侧链咪唑基。Jia等[25]利用聚乙二醇、聚乳酸和聚组氨酸构建了pH敏感的纳米胶束（mPEG-PLA-Phis），DOX作为模型药物用于癌症化疗，胶束在生理介质中24h内的药物释放为42%，当pH为5.0时，由于Phis在酸性环境中的质子化破坏了胶束结构，DOX的释放明显加快，释放量超过70%。

叔氨基在酸性条件（pH约6.5）下获得质子向亲水转变，使聚合物发生溶胀从而触发药物的释放。有研究利用核交联作用使纳米颗粒内部结构更加紧密，降低药物的泄漏量。例如，Zhang等[26]利用核交联的两性离子聚合物纳米聚集体负载DOX靶向肿瘤细胞，纳米聚集体中存在叔氨基并通过二硫键进行核交联，显示出pH和氧化还原的双重响应性，具有良好的控释性能，在pH 7.4的条件下，35h内DOX的释放量小于10%，然而在pH 5.0下，释放量高达91%。

羧基作为酸性基团，在碱性条件下（pH约为7.4）离子化/去质子化，由原来的疏水转变成亲水，可用于设计口服药物载体在碱性环境下释放药物。pH响应的木质素基复合胶束被用于负载布洛芬（IBU），该载药胶束的释放曲线呈现pH敏感性，在模拟胃酸环境中（pH 1.2），IBU释放速度缓慢，24h内的累积释放量约为24%，而在模拟肠液中（pH 7.4）的IBU释放量达到96%（见图2）。多种因素协同促进了药物释放的pH响应行为，其中最主要的因素是木质素中羧基的离子化，水溶性增强有助于胶束结构的解离，加快药物的释放[27]。

图2 木质素基复合胶束在不同释放介质中的体外释放曲线[27]

同时含有羧基（内核）和氨基（外壳）的两性离子的聚合物载体可在不同的pH环境下响应，在碱性环境下带负电，酸性条件下带正电。Yu等[28]利用辛烯基琥珀酸酐改性壳聚糖（CS）制备了负载姜黄素或槲皮素的pH敏感性纳米粒子（CURNPs、QUE NPs），在pH 7.4下CS中的羧基离子化带负电，两种纳米载药粒子分别释放了约50%、30%的DOX，而在pH 6.0下，CS的氨基发生质子化带正电荷，纳米粒子膨胀从而导致结构的解聚，CUR-NPs和QUE NP的释放量（48h）分别达到86.7%、93.1%。

针对以上两种控释机制，相比于通过基团质子化可控释药的聚合物纳米粒子，利用化学键断裂进行控释的粒子药物泄漏量更低，前者主要利用物理包封的方式实现药物的负载，而后者，则是通过化学键使聚合物与药物进行连接，具有更稳定的特性。然而化学键合药物的过程往往比物理包封更复杂，且对药物本身的结构有要求，需要对药物或是聚合物进行一定的改性，此外，通过化学键连接药物可能对其药理有一定的影响。因此，采用何种控释方法，取决于聚合物和药物本身的性质以及目标需求。

2 pH敏感性生物基纳米载药粒子

生物基大分子由于其良好的生物相容性和无毒易降解性，近些年来在生物医学领域作为药物输送载体吸引了人们越来越多的关注。天然生物基载体材料的来源有壳聚糖、淀粉、透明质酸、蛋白质及木质素等。利用pH敏感性的控释机制构建生物基聚合物纳米粒子，可赋予载药系统可控释药的能力，具有提高难溶性药物溶解度、降低药物泄漏、延长药物持效期等优势。

2.1 壳聚糖

壳聚糖是几丁质脱乙酰作用形成的一种天然阳离子多糖，其结构中含有大量的氨基，目前是用于药物输送最广泛的生物基载体材料之一。表3总结了部分pH敏感性的壳聚糖基纳米粒子的载药研究。

表3 pH敏感性壳聚糖基聚合物纳米粒子的载药性质

光交联的壳聚糖纳米颗粒作为抗癌药物输送载体被用于高效包封槲皮素，由于存在亚胺键，肿瘤在弱酸性条件下具有pH响应药物可控释放的特性[29]。Wang等[30]将壳聚糖和葡聚糖硫酸酯通过逐层法合成了三层纳米颗粒用于联合载药，其中纳米颗粒以PTX为核心药物，5-氟尿嘧啶（5-Fu）为外层药物，在弱酸环境下与生理环境相比，药物释放速度更快，这是由于5-Fu与PTX中的氨基的质子化作用所致。

经羧甲基改性的壳聚糖水溶性好，分子中含有大量的活性羧基和氨基，其制备的纳米颗粒可响应于不同的pH环境，在酸性条件下，主要发生氨基的质子化从而带正电，碱性条件下由于羧基的去质子化呈负电状态。Li等[31]利用羧甲基壳聚糖（CMC）制备负载抗癌药物DOX的纳米颗粒NPs，该NPs在弱酸性介质中体现了可控的药物释放行为。对于肿瘤治疗过程，采用多种响应方式进行联合治疗具有提高药物的累计释放量和刺激响应性（敏感性）的潜力，从而增强肿瘤的治疗效果。聚2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯（PDPA）的pKa仅为6.3，在纳米粒子内部接枝PDPA片段可降低药物的泄漏量，有研究[32]基于羧甲基壳聚糖的纳米药物递送系统用于靶向肿瘤递送。DOX作为模型药物用于评估纳米颗粒的体外释放行为，由于载体骨架被胺化修饰以及二硫键的存在，纳米颗粒显示了优异的pH和还原响应特性，酸性环境pH 5.0下，双响应的纳米颗粒药物56h内的释放量为81%，高于仅pH响应时的释放速率62%，且载药粒子内部接枝的PDPA片段降低了药物的泄漏量，仅为8.5%（57h）。

由于壳聚糖分子中的氨基在酸性条件下质子化形成阳离子，使其能够与阴离子聚电解质，如海藻酸，通过静电作用交联形成pH响应的纳米载体。Fernandes等[33]利用精氨酸修饰的壳聚糖结合海藻多糖开发了一种pH响应的胶体颗粒，负载疏水性药物吡喹酮或伊维菌素，对硬骨鱼口服给药的体内研究表明，胶体颗粒可达到肠道黏液，体现了良好的黏膜黏附性。Mathews等[34]以甲苯达唑和伊维菌素为模型药物制备了基于海藻酸盐和壳聚糖的纳米颗粒，作为口服给药的药物输送系统用于甲鲶鱼的体内寄生虫治疗，该纳米颗粒可响应pH变化，体内治疗显示出显著的抗寄生虫效果。

肠道中的黏液层带负电，壳聚糖的阳离子性质使其具有良好的粘附性，用于口服给药时能够延长纳米载体在肠道的停留时间。然而目前存在一些需要克服的困难，例如低分子量的壳聚糖可能在弱碱性培养基中溶胀，过早泄漏药物；另一方面，高分子量的壳聚糖在酸性肿瘤微环境中不能很好地溶解或溶胀，从而限制了药物的释放[35]。

2.2 淀粉

淀粉是从植物中提取的重要多糖，主链由葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接而成。由于其在生理环境中具有优异的生物降解性和生物相容性，近年来，越来越多的研究利用淀粉作为纳米传输体系的载体材料运用于生物医药领域，见表4。

表4 pH敏感性淀粉基聚合物纳米粒子的载药性质

羧甲基淀粉是一种被醚化改性的阴离子淀粉，羧基的存在使其具有一定的pH敏感性，Zhang等[36]制备了基于羧甲基淀粉（CMS）和季铵盐淀粉（QAS）的纳米胶囊，包封牛血清蛋白（BSA）用于靶向结肠，在模拟结肠液中26h时持续释放了约65%的BSA。Sufi-Maragheh等[37]通过碱冷冻法制备两亲性的淀粉纳米颗粒（CSTN），其中淀粉与柠檬酸交联赋予CSTN的pH敏感性，采用姜黄素（Cur）作为模型药物研究CSTN-Cur的释放行为，Cur在载体中的释放速度随pH的增加而增加，CSTN有望作为口服药物载体治疗胃肠道疾病。

胆固醇广泛分布于人体，常被作为疏水组分用于修饰聚合物以形成两亲性聚合物的疏水核。Xu等[15]通过对氧化淀粉进行胆固醇和咪唑改性制备了两亲性pH响应的纳米颗粒（Cho-Imi-OS），包封姜黄素用于肿瘤的靶向递送。负载姜黄素的纳米颗粒（Cur-NPs）由于咪唑基的质子化作用具有pH触发药物释放的特性，在酸性条件下（pH 5.5），载体中咪唑基的质子化使药物的释放速度比生理条件下（pH 7.4）更快。

普鲁兰多糖是由三个α-1,4-糖苷键连接的葡萄糖分子组成的水溶性黏质多糖，也可称为支链淀粉，在药物传递中得到了广泛的应用[38]。胆固醇琥珀酸盐和尿刊酸被用于改性普鲁兰多糖，分别作为普鲁兰多糖的疏水改性部分和pH敏感部分，合成了一系列pH敏感的支链淀粉纳米颗粒（UCPAs），用于包埋药物DOX[39]。尿刊酸中存在咪唑基团，可以赋予载体材料良好的pH响应特性。Guo等[40]将普鲁兰多糖接枝尿刊酸，负载抗癌药物阿霉素（ADR）制备成pH敏感的载药纳米颗粒，显著增强了癌细胞对ADR的细胞摄取，并有助于逆转癌细胞的耐药性。Li等[20]通过酸不稳定的腙键连接普鲁兰多糖和DOX，合成了一系列pH敏感的普鲁兰多糖-DOX结合物（Pu-DOXs），其载药量高达50%，这些纳米粒子被肝癌细胞选择性内化，药物扩散至细胞核中以诱导癌细胞凋亡。

天然淀粉容易被降解且分散性差，同时由于淀粉的亲水性，纳米载体对水溶性差的药物包封性能较差，且释放过程难以控制。因此，当用淀粉作为药物载体时，通常需要对其进行疏水改性以提高载药效率。

2.3 透明质酸

透明质酸作为带负电荷的天然线性黏多糖，水溶性良好，是细胞外基质的主要成分，兼具良好的生物相容性和活性靶向的特性，已成为各种治疗药物在细胞内递送的载体材料[41-42]，见表5。

表5 利用透明质酸制备pH敏感性聚合物纳米粒子的载药性质（包括表面修饰及基体）

透明质酸具有与癌细胞中过表达的CD44等受体特异性结合的能力，许多研究将其作为纳米颗粒的涂层材料或靶向修饰的配体。例如，Chen等[43]利用透明质酸作为靶向配体并通过pH敏感的席夫碱键在介孔二氧化硅纳米粒子（HMSNs）的表面进行修饰。Chen等[44]设计了一种透明质酸（HA）修饰的介孔二氧化硅（MSNs）纳米粒子，利用HA作为表面封端剂和靶向配体，通过酸不稳定的腙键将其与MSNs进行连接，包封抗癌药物DOX，由于HA的封端作用该载药系统在生理pH下具有良好的稳定性，48h内仅释放10.12%，而在pH 5.0下释放量达65.62%。

由于透明质酸本身的水溶性和优异的生物相容性，可同时作为肿瘤靶向部分和负载药物的基体材料。Liao等[45]将透明质酸作为载体骨架通过腙键连接药物DOX，在水介质中自组装制备了一系列具有pH响应且靶向肿瘤功能的纳米载药颗粒（HAhyd-DOXNPs）。pH敏感的透明质酸-脱氧胆酸-组氨酸胶束系统（HA-DOCA-His）包封紫杉醇（PTX）用于肿瘤细胞的靶向递送，负载PTX的胶束载药量和封装率分别达18.9%、90%，由于组氨酸中咪唑基的质子化作用，该胶束表现出良好的pH响应和CD44受体靶向能力[46]。Ren等[47]基于透明质酸设计了一种具有酶和pH双重响应的诊疗纳米颗粒[HA-Ce6(DOX)]，体外药物释放研究表明，HA-Ce6(DOX)在酸性条件和酶刺激下实现了快速药物释放，药物累积释放量高于仅pH响应的粒子，对癌细胞有增强的治疗效果，由于化学连接的光敏剂二氢卟酚（Ce6），使载药粒子同时具有化疗和光动力治疗的作用。此外，结合物理包封与化学连接的方式对药物进行负载，不仅能够提高载药量，还具有增强肿瘤治疗效果的潜力。Yin等[48]采用化学连接和物理包封的双重载药方法，将DOX结合到透明质酸的主链上（HA-ss-DOX），并进一步物理包封DOX，自组装成pH和还原双响应的纳米载药胶束（DOX/HA-ss-DOX），胶束的总载药量达28.9%，高于仅化学连接的9.2%，且在pH 5.0与20mmol/L还原型谷胱甘肽（GSH）条件下72h药物释放高达91%。

与壳聚糖、淀粉等其他多糖相比，透明质酸的优势更显著，在肿瘤治疗的研究中，透明质酸不仅是良好的载体材料，还可同时作为表面修饰的靶向配体。然而，透明质酸对强酸、强碱和自由基敏感，在生物体内的半衰期较短、稳定性较差制约了其应用。

2.4 蛋白质

蛋白质作为构成动植物基体的重要组分，具有优异的生物相容性和降解性能。近年来，由于蛋白质基纳米载体具有高药物结合能力及满足低细胞毒性等要求[49]，吸引了研究学者的广泛关注（见表6）。

表6 pH敏感性蛋白基聚合物纳米粒子的载药性质

蛋白质是两性电解质，分子中存在大量的羧基和氨基，由于存在多个结合位点，蛋白质纳米颗粒表现出对各种药物的高负载能力[49]。Das等[50]利用纳米沉淀法制备了叶酸修饰的明胶纳米颗粒（GNP-F），包封抗癌药物伊立替康（IRI），其中叶酸与明胶通过酰胺键进行偶联，载药颗粒负载率可达11.2%，由于叶酸中羧基的质子化与酰胺键的断裂，导致药物在酸性条件下的释放速度快于生理pH，在pH 5.5下80h药物累积释放88%。

角蛋白来源于动物的毛发、犄角等，具有低免疫原性和氧化还原反应性，是一种良好的药物载体。Liu等[51]通过腙键将角蛋白与DOX偶联，利用反溶剂法制备了pH敏感性的角蛋白纳米粒子（KDNPs），药物的载药量和包封率分别为11%和58%，该载药纳米粒子可响应于肿瘤微酸环境，在pH 5.0时的最高药物释放量达到78%，而在pH 7.4下的药物释放量仅为5%。Zhang等[52]利用腙键将聚乙二醇化的角蛋白与DOX偶联制备药物-蛋白质载药纳米颗粒，用于肿瘤细胞内给药，该载药颗粒具有pH和氧化还原双响应性，在pH 5.0与10mmol/L GSH的条件下，107h内药物释放量为43%，高于pH 5.0下的21.7%，在pH 7.4与10μmol/LGSH下的药物释放量仅为5.5%。

基于鸡羽毛角蛋白的聚乙二醇化角蛋白共聚物（Ker-PEG），可自组装成负载DOX的核交联胶束（DOX/Ker-PEGCCM），该纳米胶束的载药量达到24.8%，可作为pH和还原双响应的药物递送系统[53]。Li等[54]制备了负载DOX的羧甲基角蛋白纳米颗粒（KDNPs），该纳米颗粒具有pH和氧化还原的双重响应性，其封装率高达90%以上，载药率可达13%。来源于羊毛的角蛋白具有两亲性，采用离子交联或聚集两种方式负载药物DOX，被制备成DOX/角蛋白纳米颗粒用于抗肿瘤活性研究。其中，通过离子交联负载DOX制备的纳米颗粒的载药量可达30%，包封率高达92%，其体外释放曲线显示出pH敏感性[55]，这可能是由于DOX中氨基的质子化作用导致与角蛋白的相互作用被削弱而加速了DOX的释放。

蛋白质与人体具有优异的生物相容性和非免疫原性，且分子中含有大量的氨基和羧基，为共价键连接药物或修饰pH敏感的基团提供了便利。然而，来源于动物蛋白的纳米载体稳定性受到环境影响，有被病原体污染的风险，导致药物的生物利用度低[56]。

2.5 木质素

木质素是来源于植物细胞壁，由三种对羟基肉桂醇单元脱氢聚合组成的芳香聚合物[57]，具有生物相容性佳、结构稳定性好等特性。此外，天然的两亲性结构使其具有促进疏水性药物分子共溶的潜力，作为药物输送载体有具备巨大的开发前景。

近年来，利用木质素制备pH响应性纳米药物载体的研究逐渐涌现，见表7。大多数抗癌药物分子的水溶性差，木质素的疏水苯丙烷结构能使药物分子很好地溶解在木质素载体中。Figueiredo等[58]制备了pH响应的羧化木质素纳米颗粒，负载抗癌药物苯扎祖林（BZL），用于靶向肿瘤药物的递送，纳米颗粒中存在咪唑基，在生理介质中具有良好的稳定性，pH敏感的药物释放使其有增强的抗增殖作用。最近，一种基于组氨酸修饰的胺化木质素聚合物纳米颗粒（AL-His）被报道[59]，通过自组装制备负载抗癌药物10-羟基喜树碱的纳米颗粒，该载药颗粒的平均粒径较小，仅为40nm，体外释放曲线显示出pH敏感性，体内肿瘤实验显示出良好的抗肿瘤作用，且纳米载药颗粒具有良好的细胞相容性。

表7 pH敏感性木质素基聚合物纳米粒子的载药研究

近年来，木质素基材料的口服载药应用逐渐吸引了研究学者的关注和开发。Sipponen等[60]制备了包封布地奈德的木质素纳米颗粒（LNPs），由于木质素中羧基在碱性条件下的去质子化，布地奈德的释放速度随着pH的增加而加快，在生理环境pH 7.4下累积释放量达到83%（25h），具有用于口服给药的潜力。Li等[27]将碱木质素季铵化，与十二烷基苯磺酸钠（SDBS）在绿色溶剂乙醇/水中自组装形成pH响应性的木质素基复合胶束，负载模型药物布洛芬用于口服给药。Cheng等[61]利用酰化改性后的碱木素与甲基丙烯酸甲酯（PMMA）接枝形成木质素基共聚物，通过溶剂交换法开发了一种pH触发响应的木质素基纳米胶束，包封布洛芬可用于口服给药，体外释放研究显示胶束具有pH敏感性，在pH 1.5的模拟胃液中72h后释放率仅15.82%，由于PMMA中羧基的去质子化作用，布洛芬在pH 7.4下释放速度明显加快，可达到81.81%。Pourmoazzen等[62]制备了胆固醇修饰后内部高度疏水的木质素纳米颗粒（ASKL-Chol），并将叶酸作为模型药物，体外释放研究（pH为5.5、7.4、8.0）显示出pH敏感性，碱性条件下药物的释放速度更高，在pH 8.0时观察到药物的快速释放，8.0h内的释放量达到50%。

与其他生物基材料不同的是，木质素是一种结构稳定的天然两亲性大分子，无需改性就可自组装成胶束结构的纳米载体，具备疏水性内核，对水溶性差的药物有良好的包封作用。然而木质素的结构复杂，在水相中的溶解度及非均质性是将其用于药物载体开发亟需解决的关键问题。

3 结语

pH刺激响应性的生物基纳米载药系统为输送难溶或稳定性差的药物提供了良好的平台。本文详细介绍了pH敏感性纳米载药系统的化学键断裂和质子化作用两种控释机制，前者通过响应外部酸性环境的变化裂解载药体系的化学键释放药物，后者则利用基团的质子化作用诱导载体结构的膨胀和解离。将pH敏感的化学键或基团引入到生物基的纳米载药系统中，赋予其良好的控释性能，应用到口服给药或肿瘤化疗等生物医药领域。本文还探讨了几种天然大分子作为pH敏感性药物载体在生物医药领域的研究进展，尽管目前pH敏感性生物基聚合物纳米粒子的载药研究受到了越来越多的关注和稳步发展，但仍存在一些问题亟待解决，如载药量低、敏感性不强和药物泄漏量仍较高等。这些问题阻碍了生物基纳米载体进一步的应用，有望通过如下技术解决：①利用化学键合与物理负载等多种方式联合负载药物；②设计多刺激响应型的纳米载体，如pH与氧化还原响应、pH与酶响应等。