冯会方 肖彩霞 颜立坤

小细胞肺癌是一种增殖比率高、倍增速度快、转移早及生存时间显著缩短的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤， 2年内存活率在5.20%～19.50%、5年内存活率仅为7%，因此需引起临床足够关注[1-2]。查阅近三年文献资料，有关小细胞肺癌的研究主要涉及发病机制、早期诊断、手术及辅助放化疗方面且已具有突破性进展，使得小细胞肺癌患者临床获益颇多[3-4]。但随着小细胞肺癌群体数量增加及疾病关注度升高，小细胞肺癌副肿瘤综合征日益进入临床视野，并认为副肿瘤综合症的出现属于肺癌的非转移性肺外表现，与肿瘤细胞分泌产生的激素、抗原、酶或代谢产物致机体内环境失衡而诱发多系统、多脏器功能异常有关[5-6]；其中神经系统是小细胞肺癌最常累及的系统且作用范围广泛、临床表现尤为复杂，常涉及周围神经、肌肉、脊髓或是脑部等，因此不同程度增加了临床诊治难度且预后往往不佳[7-8]。目前对于小细胞肺癌合并神经系统副肿瘤综合症的治疗并无特效措施，仍以切除原发性肿瘤，辅助全身化疗等非手术干预以及结合对症处理等方案为主，并配合一定剂量的皮质类固醇、免疫抑制剂、维生素类药物和血浆置换等进行干预；上述方法虽然能在一定程度上缓解副肿瘤综合症，但并不能实现较为理想的治疗目标[9]。近年来研究显示大剂量的糖皮质激素冲击疗法具有强大的抗炎效应且能提高机体应激状态、减轻组织细胞水肿、有效保护神经细胞、促进病情好转等优势，因此常被应用于神经系统损伤等疾病治疗中且收效满意[10]。本研究根据小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症发病特点、机制等原理，尝试运用大剂量甲基泼尼松冲击疗法辅助治疗小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症，以期初步评价其治疗作用，进一步提高治疗效果、改善病情，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究结合本地区及科室实际情况且在保证整体抽样准确性及完整性的前提下，根据Poisson(泊松分布)、采用整体随机抽样法，最终纳入本地区62例小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症患者作为观察样本量。男性39例、女性23例，年龄42～68岁、平均(56.00±2.00)岁，均以神经系统为首发症状就诊，病程1～6个月、平均(3.50±1.00)个月。亚型分布：Lambert-Eaton综合征30例、感觉神经元神经病21例、亚急性小脑变性9例，多部位受累2例。副肿瘤抗体检测：抗神经元抗体(抗-Hu抗体)阳性25例。研究采用SPSS 21.0统计学软件，产生随机数字，将纳入样本随机分为观察组和对照组(各31例)。对比两组纳入样本临床资料，其均衡性强(P>0.05)，因此具有一定可比性，见表1。本研究符合医学伦理委员会要求且告知观察对象有关本研究的目的、意义且均自愿参加。

表1 两组纳入样本临床资料比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①神经系统副肿瘤综合症诊断符合《神经病学》[11]有关标准。②经活检或手术病理组织学明确为小细胞肺癌。③初次接受丙种球蛋白及大剂量甲基泼尼松冲击干预且为小细胞肺癌放化疗间歇期进行。④卡氏体力评分(Karmofsky，KPS)≥60分。

1.2.2 排除标准 ①精神疾病、认知障碍等无法进行有效研究。②既往存在中枢、外周神经病变史和精神活性物质或非成瘾物质使用史。③合并其他组织来源的恶性肿瘤且脏器功能出现严重障碍、免疫缺陷性疾病。④因其他原因难以界定的神经系统症状。⑤对免疫抑制剂不耐受。⑥研究期间病情变化或改变治疗方案。

1.3 方法

两组患者在确诊小细胞肺癌后，均针对小细胞肺癌进行了相关治疗，包括手术切除肿瘤及化疗；对照组同时针对神经系统副肿瘤综合症，连续静脉注射丙种球蛋白(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004，规格2.5g/瓶)0.4 g/(kg·d)共计5天；观察组在对照组基础上联合甲基泼尼松冲击疗法，即15～20 mg/(kg·d)甲基泼尼松(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号H20130301，规格40 mg/支)+0.9%氯化钠注射液缓慢静脉滴注，第3天减半，至60 mg时改为泼尼松片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020123，规格5mg/片)口服直至减量停药。

1.4 观察指标

观察和比较两组样本治疗前(T0)、治疗1个月(T1)及治疗结束后7天(T2)血清抗-Hu抗体、抗普肯野细胞抗体(抗-Yo抗体)、抗神经元骨架蛋白抗体(抗-Ri抗体)水平和美国国立卫生院神经功能缺损评分(NHISS)、日常生活活动能力评分(ADL)及T细胞亚群、活化、调节性T细胞水平。

血液标本来源与采集：分别于T0、T1及T2次日清晨空腹抽取两组样本外周静脉血液10～15 ml，并分别置于两个真空抗凝采血管内作为相应检测标本；采用安徽中科佳科学仪器有限公司提供的KDC-2046型离心机以1500 r/min速度离心5 min，分离血清与血浆即刻检测。其中血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平检测：采用双抗体夹心-酶联免疫吸附法(ELISA法)进行定量测定，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供。T细胞亚群、活化及调节性T细胞水平检测：应用BD公司提供的FACS Calibur流式细胞仪测定，并经Cellquest软件进行数据相关分析。

1.5 评定标准

NHISS评分[12]：含有意识情况(包括意识水平0～3分、意识水平提问0～2分、意识水平指令0～2分)、凝视(0～2分)、视野(0～3分)、面肌功能(0～3分)、上肢运动(0～9分)、下肢运动(0～9分)、共济失调(0～2分)、感觉(0～2分)、言语(0～3分)、构音障碍(0～3分)、忽视症(0～2分)、远端运动功能(0～2分)12个条目；评分越高说明患者神经功能缺损程度越严重，其中正常或基本正常：0～1分，轻度神经功能缺损2～4分、中度缺损5～15分、中-重度缺损16～20分、重度缺损21～42分。

ADL评分[13]：参考Barthel指数评定，包括进餐、洗澡、修饰、穿衣、控制大小便、入厕、床椅转移、平地行走45米、上下楼梯，分别按照独立、部分独立或需要部分帮助、需极大帮助和完全依赖分别赋值，共计四个依赖程度，其中轻度依赖：75～95分、中度依赖：50～74分，重度依赖：25～49分，完全依赖：0～24分。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组样本治疗前后血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平比较

T0时，两组样本血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；随着治疗进展(T0-T1-T2)，两组样本血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平逐渐下降，差异有统计学意义(P<0.05)；且在T1、T2各时刻，观察组样本血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组样本治疗前后血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平比较

2.2 两组样本治疗前后NHISS、ADL水平比较

T0时，两组样本NHISS、ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；随着治疗进展(T0-T1-T2)，两组样本NHISS评分逐渐下降、ADL评分升高，差异有统计学意义(P<0.05)；且在T1、T2各时刻，观察组样本NHISS评分低于对照组、ADL评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组样本治疗前后NHISS、ADL水平比较分)

2.3 两组样本治疗前后T细胞亚群、活化及调节性T细胞水平比较

T0时，两组样本CD4+T细胞、CD8+T细胞、总活化T细胞、活化CD4+T细胞、调节性T细胞水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T1较T0时，两组样本CD4+T细胞、调节性T细胞水平升高，总活化T细胞、活化CD4+T细胞水平下降，差异有统计学意义(P<0.05)；T1时，观察组样本CD4+T细胞、调节性T细胞水平高于对照组，总活化T细胞、活化CD4+T细胞水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 两组样本治疗前后T细胞亚群、活化及调节性T细胞水平比较

3 讨论

研究显示副肿瘤综合症作为一种自身免疫性疾病，可因肿瘤所表达的肿瘤抗原和神经元蛋白诱导的免疫反应而能引起多肽、蛋白质或其前体等具有生物活性物质产生，继而促使癌性神经系统疾病发生，最终诱发神经病变，造成相应神经功能缺损(常累及外周、中枢神经、肌肉)[14-15]。因此对于小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症而言，肿瘤组织的异位表达神经抗原可引起机体产生相关抗体(临床常在此类患者血清及脑脊液中检测出较高滴度的抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体3种抗神经抗体，而上述3种抗体已被视为神经系统副肿瘤综合症的常见生物学标记物)[16]，其过程又常常涉及机体体液免疫和细胞免疫(其中细胞免疫由T细胞介导，CD4+T细胞能促进B细胞、T细胞增殖与分化、协调免疫细胞间的相互作用，CD8+T细胞则参与抗肿瘤等免疫反应且能抑制免疫应答活化，而总活化T细胞和活化性CD4+T水平能评定T细胞活化状态；调节性T细胞可对T细胞活化与增殖活动产生抑制效应且其水平下降能诱导针对肿瘤特异性抗原的免疫反应[17])，最终使之机体免疫反应呈现异常表达状态[18]；例如活化T细胞及其细胞因子能对正常神经元细胞产生不正常的自身免疫应答反应等，说明小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症患者存在着严重的免疫失衡状态；总之，抗神经抗体及T细胞介导的细胞免疫在小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症发生发展机制中具有重要临床价值，而加强其水平监控利于提高肿瘤细胞早期检测率以及做出病情监测、评定，继而为临床早期治疗提供相关依据。

本研究结果显示，采用甲基泼尼松冲击疗法能有效抑制血清抗-Hu抗体、抗-Yo抗体、抗-Ri抗体水平和总活化T细胞、活化CD4+T细胞水平，提高CD4+T细胞、调节性T细胞水平，且效果显著，说明该方法能有效纠正小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症患者机体免疫紊乱状态，对改善病情具有积极作用。同时NHISS、ADL评分变化也再次印证和肯定了甲基泼尼松冲击疗法在小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症治疗中具有良好的使用价值，能显著促进受损神经功能恢复，因此是一种有效的治疗方法。与以下机制不无关系，例如甲基泼尼松作为一种人工合成的中效类糖皮质激素，属于甾体激素；研究表明在正常生理情况下，糖皮质激素具有调节糖、蛋白质、脂肪等生物合成与代谢作用，对细胞功能正常发挥具有积极促进作用[19]；而当糖皮质激素达到一定药理浓度时，除上述作用外，同时还存在着强大的抗炎、抗肿瘤、抑制免疫反应等效应，因此被广泛应用于炎症性疾病、免疫性疾病治疗中且收效满意。例如甲基泼尼松可通过与T淋巴细胞内的相应受体解密结合而能调节T淋巴细胞数量、功能等且能经过对树突细胞活性的抑制效应或将其转化为“致耐受性树突状细胞”而影响树突状细胞捕捉、处理、呈递抗原功能，形成T细胞的低反应水平，继而调节细胞免疫状态[20]；并且大剂量的甲基泼尼松冲击可使患者血药浓度快速升高，有助于实现高强度的非特异性免疫抑制效应且能清除自由基、抑制细胞膜脂质过氧化反应而能增加神经元细胞兴奋性，继而利于促进受损神经功能的快速恢复[21]。

综上所述，甲基泼尼松冲击疗法在小细胞肺癌神经系统副肿瘤综合症治疗中应用效果满意，能有效调节患者机体免疫状态，缓解神经系统症状，不失为一种行之有效的治疗方案；但本研究并未进行长期随访活动，导致研究结论具有一定局限性，因此延长观察时间并对远期效果进行评定，有助于夯实本结论，为其临床使用提供更有价值的参考依据。