祁英 李万国 吕彩霞 李小军 任益民 卢小丽 李莎 李文祺 康凯丽

(1 甘肃省武威肿瘤医院放疗科，甘肃 武威 733000； 2 联勤保障部队第940医院； 3 怡仁综合医院)

黑色素瘤是来源于黑色素细胞的一种恶性肿瘤，大部分来源于皮肤，个别患者起病于口腔、食管、肛门、结膜、女性生殖道等的黏膜部位。黏膜黑色素瘤约占所有黑色素瘤的1%，原发性的女性尿道黑色素瘤更为罕见，仅占所有黑色素瘤的0.2%[1-2]。相比皮肤黑色素瘤，尿道黑色素瘤治疗更加困难，预后更差，根治性手术后1年的局部复发率可以高达60%～70%[3]。本研究采用碳离子放射治疗尿道口黑色素瘤患者1例，并结合文献进行复习。现将结果报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

患者，女，71岁。2018年8月出现重体力劳动时尿道口坠胀不适，伴尿频、尿急，未引起足够重视。2018年10月上述症状加重，偶然发现尿道口有一“红枣”大小肿物，褐色、质硬，无压痛，伴排尿困难及烧灼感，无活动性出血、阴道流液、腰骶部疼痛、尿失禁、血尿等症状。2018年12月10日行盆腔MRI检查显示尿道外口异常信号结节影，弥散受限。行膀胱镜检查显示尿道外口可见一直径约3 cm褐色肿物，肿物上方可见正常尿道外口(图1A)，尿道未见明显肿物，膀胱各壁未见明显异常。于2018年12月13日行穿刺活检，免疫组化标记结果显示光谱上皮角蛋白(CKP)(-)，抗黑色素瘤特异性抗体(HMB45)(-)，神经组织标志物(S-100)(-)，T细胞识别的黑色素瘤抗原(Melan-A)(+)，波形蛋白(Vimentin)(+)，T细胞皮肤淋巴瘤(CD30)(-)，增殖指数(Ki-67)为+70%；病理学检查结果显示肿物符合恶性黑色素瘤特征(图1B)。经多学科会诊后拟行手术治疗，患者家属拒绝手术。2018年12月27日行PET-CT检查示尿道外口异常代谢增高影(29 mm×26 mm×26 mm大小)，氟代脱氧葡萄糖(FDG)药物摄取异常增高影，SUVmax 48.6，考虑恶性黑色素瘤(图1C)。妇科检查:在截石位尿道口6:00处，阴道及尿道口之间可见一类圆形肿物，病变侵及阴道上壁及尿道下壁，大小约为29 mm×26 mm×26 mm，黑色，表面光滑、活动度小、质韧，触之无压痛，无明显破溃、出血，无脓性分泌物，尿道口可见散在皮下色素沉着，范围约为5 mm×5 mm，大小阴唇未见明显异常，阴道通畅，未见明显新生物，肛门检查未发现异常。综合上述检查结果诊断为尿道口恶性黑色素瘤，无溃疡，无区域淋巴结转移，无远处转移，同时根据第8版美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期标准，确定分期为cT4aN0M0Ⅱb期。

A：肿物大体外观，B：病理学检查结果(HE染色，200倍)，C：PET-CT影像检查结果

1.2 治疗方法

1.2.1定位设计及靶区勾画 患者采用截石体位固定，定位后传输CT影像至ci-Plan放疗计划系统以勾画靶区，并确定肿瘤靶区(GTV)以及临床靶区(CTV)。GTV勾画为CT检查可见的尿道口恶性黑色素瘤病灶，CTV在GTV的基础上三维方向均外扩5 mm，计划靶区(PTV)在CTV基础上三维方向外扩3 mm。

1.2.2计划设计 采用2D均匀扫描技术放射治疗，碳离子束能量为190 MeV/u，Bragg峰位展宽80 mm，加置100 mm补偿器优化射线分布，采用水平(90°束流终端)单野照射病灶。给予处方剂量60.8 GyE/16 fx，3.8 GyE/fx，5次/周。碳离子的剂量以光子等效剂量(GyE)表示，GyE定义为碳离子物理剂量乘以碳离子相对生物学有效性(RBE)，通常碳离子的RBE设定为3.0[4]。

1.2.3计划评估 59.92 GyE等剂量曲线包绕95% GTV，59.10 GyE等剂量曲线包绕95% CTV，53.83 GyE等剂量曲线包绕95% PTV，60.12 GyE等剂量曲线包绕90% GTV，59.89 GyE等剂量曲线包绕90% CTV，56.79 GyE等剂量曲线包绕90% PTV；且GTV Dmean=61.05 GyE，CTV Dmean=60.32 GyE；危及器官受量中膀胱：V45GyE=0.38%(要求<35%)，V70GyE=0(要求<30%)。直肠：V50GyE=0(要求<50%)，V60GyE=0(要求<35%)，V65GyE=0(要求<25%)，V70GyE=0(要求<20%)，V75GyE=0(要求<15%)。具体剂量分布见图2。

图2 患者碳离子剂量分布

1.2.4治疗实施 患者每次碳离子治疗前均执行ci-GPS图像配准，治疗师根据骨性标志进行配准调整，配准完成须有审核医师通过后方可执行碳离子治疗。

1.2.5疗效评估 在碳离子治疗全过程中，每日对患者外阴处皮肤进行拍照记录，至整个治疗流程结束。患者治疗至第6次、第16次、治疗后半年、治疗后1年行CT或MRI检查，以影像结果可测量的瘤体三维方向最大径为依据评价疗效。治疗期间，由于患者瘤体周围正常组织水肿严重，于放射治疗第14次行脱水治疗。

2 结 果

2.1 皮肤反应

治疗1～3次，患者无任何不适感觉，尿道口皮肤无明显色变；治疗至第4次，患者诉排尿时尿道口烧灼感及尿道口皮肤间断性瘙痒，此症状一直延续至治疗第7次，照射野皮肤处出现一约60 mm×60 mm大小发红区域，均没有色素沉着、红斑、干性脱皮样改变，大小阴唇、阴道口、尿道口可见水肿，属于放射性皮肤炎Ⅰ级(依据不良事件通用术语评价标准5.0分级)和放射性皮肤损伤Ⅰ级(依据美国肿瘤放射治疗协作组织急性放射损伤分级)。治疗第8～16次，皮肤反应同第7次，但排尿困难较放疗前好转，小便次数减少至6～8次/d。治疗结束后1个月复查，可见皮肤黏膜轻度发红，表皮无破损，色素沉着减轻；治疗后第2个月再次复查，色素沉着消失，皮肤黏膜完好，未发现Ⅱ级以上皮肤反应。

2.2 治疗效果

碳离子治疗第6次时，患者行腹部CT及全身骨扫描检查均显示双肾积水，膀胱残余尿量41 mL(正常值范围内)，自感尿路阻塞症状较前加重。病灶发红，面积大小未见明显变化。治疗至第14次时，患者病灶水肿经脱水治疗后有所好转，排尿困难程度恢复至放疗前。治疗结束行盆腔MRI检查示尿道口有一25 mm×24 mm×18 mm大小类圆形短T1等T2结节影，T2压脂呈稍高信号，DWI呈高信号，增强扫描明显强化；病灶上方尿道管壁略增厚。与治疗前(图3A)比较，尿道口结节影较前变化不大，病灶水肿致尿路梗阻症状较前无明显加重，实体瘤疗效评价为疾病稳定(SD)。至治疗后6个月，患者外阴MRI检查显示，尿道口肿物约16 mm×15 mm×15 mm大小，肿瘤最大径缩小约40%(图3B)，实体瘤疗效评价为部分缓解(PR)。治疗后1年MRI检查示病灶完全消失(图3C)，实体瘤疗效评价为完全缓解(CR)。但该患者由于家庭经济原因再未做其他治疗，碳离子治疗后1年，出现了腹股沟淋巴结和肝脏转移(图3D、E)。

A：治疗前；B：治疗后6个月；C：治疗后1年原病灶完全消失；D：治疗后1年腹股沟淋巴结转移；E：治疗后1年肝转移

3 讨 论

尿道口黑色素瘤被认为是一种预后差、耐辐射的肿瘤。研究显示，患者接受手术及光子放射治疗后，局部复发率高达71.4%[5]。本例患者在接受碳离子治疗时，为了尽可能降低靶区周围器官受量，体位采取截石位，在定位时用负压袋固定身体，热塑膜固定双腿，在定位板上固定拖鞋，患者每次治疗时双脚放置于拖鞋内，以保证每次治疗时体位一致。摆位误差计算结果显示，在整个放疗过程中，X、Y、Z三个方向上的摆位偏差较小，该定位方式稳定、重复性较好，可为以后类似患者定位提供借鉴。

由于尿道口黑色素瘤的发病率较低，全世界至今报道的个案还不足200例[6]，目前尚无最佳的治疗方式。迄今为止，手术切除被认为是治疗无转移黑色素瘤的最佳方式[7]，但是并不是所有的患者都适合手术治疗。本例患者年龄偏大，且患者本人及其家属拒绝手术治疗。此外，即使肿瘤已经全部切除，局部肿瘤控制情况和患者的长期生存率仍不令人满意[8]。

据日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)报道，对恶性黑色素瘤及脉络膜黑色素瘤头颈部区域行碳离子放疗后，其局部控制较好，头颈部晚期或位置不佳的脉络膜黑色素瘤和恶性黑色素瘤的碳离子治疗5年局部控制率分别为92.8%和75.0%[9-10]。碳离子束具有独特的生物学效应，我院使用的线性二次模型(LQ模型)，可从理论上推导出碳离子束RBE与剂量的依赖关系。碳离子束的RBE值随着治疗深度增加逐渐上升并达到峰值，在布拉格峰位后迅速下降，从而保护正常组织[11-12]。本例患者使用碳离子放射治疗尿道口黑色素瘤，治疗后1年局部病灶完全消失，得到了肿瘤全部消除的良好局部控制结果，患者放射野周围皮肤也有很好的保护，在整个治疗过程中患者没有发生Ⅲ级及以上严重的皮肤反应。

患者治疗第6次后行腹部CT及全身骨扫描检查均提示双肾积水，但从治疗前MRI、CT检查结果判断，双肾积水为放疗前已有诊断。因放疗部位在尿道口，输尿管不在射野内，不会引起输尿管水肿、纤维化改变，也不会引发双肾积水。尿道堵塞原因考虑为本病侵犯尿道，放疗中病变部位毛细血管通透性增加，静脉充血，组织肿胀，导致病灶水肿加重，经对症治疗后症状消失。同时，除泌尿系统症状外，患者无其他不适症状，治疗依从性好，治疗后生活质量明显提高，1年后局部病灶完全消失。但该例患者碳离子治疗后未行其他治疗，于1年后发生腹股沟淋巴结转移和肝转移，提示黑色素瘤治疗必须有多学科的整合方案，患者才能达到比较好的长期生存率[13]。

多数情况下，黑色素瘤早期手术切除为最佳选择。但是，其恶性程度高，即使处于疾病早期，也极易转移复发。结合本例治疗经验，恶性黑色素瘤即使处于早期、病灶局限，在碳离子局部治疗的同时，也应积极行全身治疗。目前全身治疗的主要手段有化疗、靶向治疗及生物免疫治疗等。恶性黑色素瘤最多见的突变基因为BRAF基因，表现为V600E、V600K突变，此突变与恶性黑色素瘤的高侵袭性有关[14]。黄种人群常发生Kit基因突变，该基因与药物治疗有效性有关[15]。靶向治疗在恶性黑色素瘤治疗中取得了一定进展，其中，伊马替尼作为Kit基因突变抑制剂，成为对Kit基因突变患者具有针对性的小分子靶向药物之一[16]。维罗菲尼和达拉菲尼对发生BRAFV600E突变的患者疗效较好，有研究表明，维罗菲尼和达拉菲尼对超过50%的BRAFV600E突变患者有效[17]。另外，免疫检查点抑制剂是近年来临床上应用的一类新兴的抗肿瘤药物。CTLA-4单抗(如伊匹木单抗等)和PD-1单抗(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和特瑞普利单抗等)已经成为中晚期恶性黑色素瘤的重要治疗药物。因此，临床应该在手术、放疗及化疗的基础上联合免疫治疗、基因靶向治疗等治疗模式，从而延长患者的生存期。

本研究通过对1例尿道口恶性黑色素瘤患者行碳离子放射治疗的探索，探讨了碳离子放射治疗尿道口黑色素瘤的治疗方案。未来碳离子或可成为治疗尿道口恶性黑色素瘤的一种重要无创性的治疗方法，但具体实施方案还有待大量的临床试验进行验证和完善。同时，如何在进行碳离子束治疗期间，联合药物等治疗，以期降低肿瘤的转移率以及复发率，从而提高患者整体预后，是后续的研究需要关注的重点。