陈玉峰 汪虹 林晓莹

摘要：严重烧伤引起的糖代谢、炎症反应及免疫调节的失衡尤为显著，近年研究证实它们相互影响，发病机制存在明显的关联性。烧伤后应激性高血糖会影响免疫细胞及其细胞因子相关的炎症及免疫反应，而炎症介质可引起不同程度的胰岛素抵抗，炎症因子的释放增多可干扰胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用从而导致血糖升高。本文就烧伤后糖代谢、免疫细胞（调节性T细胞及辅助性T细胞17）水平和功能、炎症反应的变化以及它们的相互作用关系展开综述。

关键词：烧伤;糖代谢;免疫;调节性T细胞;辅助性T细胞17

Abstract：The imbalance of sugar metabolism， inflammation and immune regulation caused by severe burns is particularly significant. In recent years， studies have confirmed that they affect each other， and there is a clear correlation between pathogenesis. Stress hyperglycemia after burns will affect the immune cells and their cytokines-related inflammation and immune response， and inflammatory mediators can cause varying degrees of insulin resistance， increased release of inflammatory factors can interfere with insulin-mediated glucose uptake and utilization resulting in Increased blood sugar. This article reviews the changes in glucose metabolism， immune cells（regulatory T cells and helper T cells 17）levels and functions， inflammation， and their interactions after burns.

Key words：Burns;Glucose metabolism;Immunity;Regulatory T cells;Helper T cells 17

严重创伤患者会出现一系列牵涉全身多系统功能状态的改变，其主要的表现包括机体对高代谢的需求与代谢障碍之间的矛盾[1]、对炎症反应的需求与过度炎症反应对机体重要脏器造成损伤之间的矛盾[2]以及炎症反应与免疫抑制之间的矛盾[3]。近年来关于代谢紊乱与免疫紊乱的相互影响也受到了越来越多的关注。烧伤后炎症介质可引起糖代谢障碍，重度烧伤后炎症及免疫反应与应激性高血糖有着一定的相关性[4];而辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）在炎症及免疫反应的调控中有着不可或缺的作用[5]。本文就炎症反应作为主要切入点对烧伤后的糖代谢与免疫作用做一综述。

1严重创伤后的高血糖状态

应激性高血糖是严重创伤及烧伤后患者临床常见表现之一，其中关于应激状态的确且机制主要包括交感神经兴奋及下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，释放大量神经递质、糖皮质激素及炎性因子等，导致机体代谢水平改变（糖酵解、蛋白质、脂肪代谢水平增加），常伴有血糖的升高、尿糖阳性、无酮尿以及机体的负氮平衡状态等[6-9]。此外，严重创伤后过量补充葡萄糖也是导致血糖升高的因素[10]。有证据表明[11]，高血糖会导致巨噬细胞自由基水平的升高，导致炎症细胞因子和趋化因子表达显著增加，抗氧化剂的预处理可以抵消高血糖对这些细胞的伤害作用。同时高血糖会抑制I型IFN的产生，暴露于高葡萄糖会使单核细胞对IFN-α刺激更敏感，并具有增强的信号传导的作用，与该发现一致的是，外周单核细胞（PBMC）中IFN-α诱导的IRF-7的mRNA水平与糖尿病患者的HbA1c水平正相关，高血糖症可能也通过促进促炎细胞因子来影响糖尿病的炎症过程[12]。

2 烧伤后免疫细胞参与炎症反应对糖代谢的作用

严重烧伤患者往往表现出强烈的应激反应，产生大量的炎症介质，容易导致器官损伤和免疫功能障碍，增加感染的易感性，甚至引起脓毒血症[13，14]。Th17在机体的早期起到炎症反应的触发作用，可以通过多途径促进炎症反应的发生与进展。动物实验中，烧伤的早期Th17/Th1明显降低，这可能增加了致病菌的易感性，增加继发性感染风险，而后期比例的升高会影响Th1的免疫应答。烧伤后调节性T细胞（Treg）同样会有显著的变化，并在烧伤的后期（烧伤后3周）明显活化，与同时期炎症抑制性因子显著增加相关。其作用的增强可以抑制过度的免疫及炎症反应，但同样会导致过度的免疫、炎症抑制，增加致病菌的易感率，甚至引起脓毒血症的发生。由此可见，Th17及Treg细胞对炎症发生与进展起到重要的调节作用。而炎症因子的释放增多可干扰胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用从而导致血糖升高[1]。炎症反应与免疫调节不仅可以干扰胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，还可以通过抑制胆固醇代谢酶（CYP7A1），导致中间代谢物在甲羟戊酸途径的分支点积累，从而导致肝脏葡萄糖产量的增加、血糖升高[15];另外，炎症反应会迅速抑制葡萄糖异生作用的限速酶[16]，共同参与血糖水平的调节。Treg及Th17在烧伤中炎症发展方向及强度上有着不可或缺的作用，可能通过免疫细胞介导的炎症反应途径影响患者血糖代谢。

在感染后炎症及相关免疫中[17]，CD4+CD25+Treg细胞的作用主要体现在对促炎与抗炎T细胞平衡的调节能力上，其免疫活性也决定着机体炎症转归的方向。严重烧伤时，存在Th1细胞与Th2细胞失衡，可引起机体过度炎症反应或免疫系统抑制，导致感染的控制能力下降[2]。而研究表明重度烧伤可引起Treg细胞活性的改变[3]，Treg细胞抑制效应增强可使机体倾向于Th2型细胞亚群辅助的免疫方向，而Treg的作用减弱则会使机体倾向于Th1型细胞辅助的相关免疫方向，因此，Treg细胞的活性从一定程度上来讲决定着炎症反应与转归的方向;研究数据也证实烧伤后外周血中Treg细胞水平及其表达的 CTLA-4、FOXP3明显高于正常对照组，Treg细胞分泌的抑制效應的细胞因子TGF-β、IL-10明显高于对照组，且这些指标与患者的烧伤严重程度呈正相关。在一项关于严重烧伤患者外周血调节性T细胞免疫反应与脓毒症的关系的研究中[18]，通过对Treg细胞水平及其分泌的关键细胞因子进行了分析，同样证实烧伤后CD4+CD25+Treg细胞表面FOXP3表达水平明显升高，并持续到28 d，烧伤后CD4+CD25+Treg CTLA-4表达水平及TGF-β、IL-10的分泌水平相对于对照组也明显升高，且与非脓毒症组比较，脓毒症组伤后在一定时间点上FOXP3、CTLA-4、TGF-β及IL-10表达水平显著升高。最新实验证实[19]，大面积烧伤患者早期进行血液净化治疗，可以明显降低Treg在CD4+T细胞中比例水平，进而降低患者的死亡率。这些证据说明Treg细胞密切参与了烧伤后的炎症、免疫调节过程。Tregs和IL-10下调[20]，免疫功能低下，IL-1α，IL-6，TNF-α和MIP-1α等炎症因子的上调，在儿童T1DM发病中起重要作用，Treg介导的的炎症免疫紊乱可能参与胰岛细胞损伤过程。

在烧伤后的免疫反应中Th17也充当着重要角色，研究证实大鼠烧伤过后不同时间点IL-17水平有明显的变化，且IL-17水平的变化与重要脏器的损伤有着密切的关系[21]。Th17分化过程中表达多种重要因子，其中招募趋化因子（CCL20）[22]，反应与中性粒细胞炎症相关，多在细菌感染的初始阶段出现，但过度的中性粒细胞活动可能导致组织损伤，因此Th17向巨噬细胞（Th1触发）反应的转移在慢性感染中可能是重要的。NEELY等通过严重烧伤大鼠在伤后淋巴结中的Th17细胞的百分比及Th17/Th1比例变化的研究，在烧伤20%TBSA小鼠的淋巴上，分别提取了烧伤后3、7、14 d的淋巴液，证实了在烧伤后不同阶段Th17/Th1的有着明显的改变（烧伤的早期明显降低到第烧伤后14 d高于正常水准），并提出烧伤后的免疫紊乱可能与Th17/Th1的比例改变密切相关[23]。有实验证实[24]，IL-22作为Th17T细胞重要的功能指标，它的高表达可能参与Ⅱ型糖尿病发病的早期阶段。这些证据进一步说明，Th17与Treg共同参与Th1/Th2的调节过程，与炎症、免疫的平衡调节息息相关，可能间接作用于血糖的代谢途径、胰岛细胞的损伤，影响血糖水平的调节。

3烧伤后炎症和免疫调节与糖代谢的相互影响

近期在关于重度烧伤患者免疫与代谢的相关性研究中有证据表明[4]，血糖与炎症因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 的水平呈正相关，与机体的免疫水平呈负相关，当血糖水平升高时，机体炎症因子水平升高，而免疫功能降低，说明高血糖可能与炎症及免疫反应有一定相关性。有证据表明，在应激性高血糖状态下机体中性粒细胞趋化能力减弱，免疫细胞吞噬作用及补体功能减弱，同时伴有免疫球蛋白糖基化、线粒体功能障碍等一系列改变，进而导致心、肝、肾等各重要器官功能及体液免疫功能的下调，增加感染率，影响创面愈合[25]。此外，高血糖能通过增加免疫及炎症细胞炎症因子（CRP、TNF-α、IL-6等）的表达量，进而促进免疫水平及炎症反应强度的改变[26]。而在炎症因子（TNF、IL-1、IL-6等）的作用下，进一步导致胰岛素抵抗的发生，从而促进血糖升高[27，28]。另外[15，16，26]，炎症因子会抑制胰岛素受体和胞膜上葡萄糖转运体的活性以及糖异生途径、胆固醇代谢途径中的酶活性，导致血糖的升高。另外，炎症和免疫反应可能参与胰岛功能的破坏，有实验表明Treg可能参与儿童1型糖尿病（T1DM）的胰岛细胞损伤过程。而且，烧伤面积大于20%TBSA的非糖尿病患者，约2/3在出院时有一定程度的葡萄糖耐受不良，具有高血糖、抗胰岛素性，并表现出胰岛素分泌缺陷[29]。这些可能与炎症及免疫反应介导的胰岛细胞损伤有关。

4总结

严重烧伤后患者糖代谢、炎症及免疫反应调节的紊乱广泛存在，而应激性高血糖与免疫反应有着密切的相关性，并主要通过炎症反应相关联。烧伤后持续的高血糖状态会明显促进炎症反应的进展;Th17与Treg细胞对炎症的调节作用也不可忽视;炎症反应对血糖代谢的胰岛素路径有着显著的抑制作并可以通过酶途径影响肝脏的糖代谢途径，同时严重烧伤后的炎症及免疫反应也可能对胰岛功能造成了破坏。这些证据表明在糖代谢与炎症反应之间存在相互促进的环路。而Th17、Treg作为烧伤后患者炎症反应的重要调节细胞，可能以炎症反应为桥梁进一步与烧伤后糖代谢相互作用，因此，探寻烧伤后血糖水平与Th17/Tregs比例之间的平衡点及可能的机制，将为对烧伤后血糖的控制及减轻炎症反应提供新的思路。

参考文献：

[1]黄昭穗，黄文茂，栾丽丽，等.早期胰岛素强化治疗对严重烧伤患者胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响[J].中国临床医学，2015（1）：38-40.

[2]MacConmara MP，Maung AA，FujimiS，et al.Increased CD4+ CD25+ T regulatory cell activity in trauma patients depresses protective Th1 immunity[J].Ann Surg，2006，244（4）：514-523.

[3]Huang LF，Yao YM，Dong N，et al.Association between regulatory T cell activity and sepsis and outcome of severely burned patients：a prospective，observational study[J].Crit Care，2010，14（1）：R3.

[4]馬燕，郭莉娜，李灿，等.重度烧伤患者血糖与炎性因子及免疫功能的相关性研究[J].中华损伤与修复杂志，2018，13（4）：273-277.

[5]Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the Generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells[J].Nature，2006，441（790）：235-238.

[6]孙勇，范薇，王光军，等.胰岛素强化治疗对重度烧伤并发应激性高血糖老年患者早期认知功能及预后的影响[J].创伤外科杂志，2016，18（9）：549-552.

[7]李韶南，李广镰，罗义，等.应激性高血糖对老年急性心肌梗死急诊介入术后心肌灌注及预后的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（17）：4830-4833.

[8]甄艳凤，刘兴宇，徐刚，等.糖化血红蛋白达标与否对2型糖尿病患者认知功能的影响研究[J].中国全科学，2016，19（2）：146-149.

[9]马艳霞，何子骏，王斌，等.糖尿病与应激性高血糖对急性期脑梗死溶栓效果及预后的影响[J].中国脑血管杂志，2014，3（6）：289-293.

[10]童随阳，夏豪，王欣，等.氨基末端 B 型利钠肽原与非糖尿病急性心肌梗死合并应激性高血糖相关性研究[J].中国循环杂志，2015，7（1）：9-12.

[11]Kumar P，Swain MM，Pal A.Hyperglycemia-induced inflammation caused down-regulation of 8-oxoG-DNA glycosylase levels in murine macrophages is mediated by oxidative-nitrosative stress-dependent pathways[J].Int J Biochem Cell Biol，2016（73）：82-98.

[12]Hu R，Xia CQ，Butfiloski E，et al.Effect of high glucose on cytokine production by human peripheral blood immune cells and type I interferon signaling in monocytes：Implications for the role of hyperglycemia in the diabetes inflammatory process and host defense against infection[J].Clin Immunol，2018（195）：139-148.

[13]Finnerty CC，Herndon DN，Przkora R，et al.Cytokine expression profile over time in severely burned pediatric patients.[J].Shock，2006，26（1）：13-19.

[14]Finnerty CC，Jeschke MG，Herndon DN，et al.Temporal Cytokine Profiles in Severely Burned Patients：A Comparison of Adults and Children[J].Molecular Medicine，2008，14（9-10）：553-560.

[15]Okin D，Medzhitov R.The Effect of Sustained Inflammation on Hepatic Mevalonate Pathway Results in Hyperglycemia[J].Cell，2016，165（2）：343-356.

[16]Feingold KR，Moser A，Shigenaga JK，et al.Inflammation inhibits the expression of phosphoenolpyruvate carboxykinase in liver and adipose tissue[J].Innate Immun，2012，18（2）：231-240.

[17]Vernal R，Garcia-Sanz JA.Th17 and Treg cells，two new lymphocyte subpopulations with a key role in the immune response against infection[J].InfectDisord Drug Targets，2008，8（4）：207-210.

[18]董寧，王薪琪，李峰，等.严重烧伤患者外周血调节性 T 细胞免疫反应与脓毒症的关系[J].感染、炎症、修复杂志，2017，18（3）：131-135.

[19]You B，Zhang YL，Luo GX，et al.Early application of continuous high-volume haemofiltration can reduce sepsis and improve the prognosis of patients with severe burns[J].Crit Care，2018，22（1）：173.

[20]He JS，Xie PS，Luo DS，et al.Role of immune dysfunction in pathogenesis of type 1 diabetes mellitus in children[J].Asian Pac J Trop Med，2014，7（10）：823-826.

[21]Oppeltz RF，Zhang Q，Rani M，et al.Increased expression of cardiac IL-17 after burn[J].J Inflamm （Lond），2010（7）：38.

[22]Maggi L，Santarlasci V，Capone M，et al.Distinctive features of classic and nonclassic（Th17 derived）human Th1 cells[J].European Journal of Immunology，2012，42（12）：3180-3188.

[23]Neely CJ，Maile R，Wang MJ，et al.Th17（IFNγ- IL17+）CD4+ T cells generated after burn injury may be a novel cellular mechanism for postburn immunosuppression[J].J Trauma，2011，70（3）：681-690.

[24]Guo H，Xu BC，Yang XG，et al.A High Frequency of Peripheral Blood IL-22+CD4+T Cells in Patients With New Onset Type 2 Diabetes Mellitus[J].J Clin Lab Anal，2016，30（2）：95-102.

[25]周丽萍，黄凯，杨丽花，等.心胸外科患者术后发生应激性高血糖的危险因素分析[J].广西医科大学学报，2017，34（7）：1089-1091.

[26]巩杨帆，龙盘，常淞，等.TNF-α与创伤烧伤后急性胰岛素抵抗关系研究进展[J].创伤与急危重病医学，2016，4（1）：58-61.

[27]Aguirre V.The c-Jun NH（2）-terminal kinase promotes insulin resistance during association with insulin receptor substrate-1 and phosphorylation of Ser（307）[J].J Biol Chem，2000，275（12）：9047-9054.

[28]Ozcan U，Cao Q，Yilmaz E，et al.Endoplasmic reticulum stress links obesity，insulin action，and type 2 diabetes[J].Science，2004，306（ 5695）：457-461.

[29]Rehou S，Mason S，Burnett M，et al.Burned Adults Develop Profound Glucose Intolerance[J].Crit Care Med，2016，44（6）：1059-1066.

收稿日期：2020-02-27;修回日期：2020-03-16

编辑/成森