付晓桐　姜春阳　李玲

[摘要] 肉芽肿性多血管炎是一种自身免疫性疾病，其临床表现多种多样，容易与侵袭性肺曲霉病相混淆。本文报道了1例44岁中年男性肉芽肿性多血管炎误诊为侵袭性肺曲霉病的病例，通過讨论对两者的鉴别诊断，提高了临床医生对肉芽肿性多血管炎的诊断及鉴别诊断的能力。

[关键词] 肉芽肿性多血管炎;自身免疫性疾病;侵袭性肺曲霉病;误诊;鉴别诊断

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（c）-0144-04

A case of granulomatosis with polyangiitis misdiagnosed as invasive pulmonary asperillosis

FU Xiaotong   JIANG Chunyang   LI Ling

Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin   300193， China

[Abstract] Granulomatosis with polyangiitis （GPA） is an autoimmune disease with a variety of clinical manifestations that are easily confused with invasive pulmonary asperillosis （IPA）. This article reports a case of a 44-year-old man with GPA misdiagnosed as IPA. Through the discussion of the differential diagnosis of the two diseases， the ability of clinician′s diagnosis and differential diagnosis in GPA was improved.

[Key words] Granulomatosis with polyangiitis; Autoimmune diseases; Invasive pulmonary asperillosis; Misdiagnose; Differential diagnosis

肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是一种自身免疫性疾病。GPA是以全身多系统的小血管受累为主，病变主要累及小动脉、静脉及毛细血管，病理表现以坏死性血管炎为特征，属于抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）。AAV比较罕见，发病率仅为20/1 000 000[1]。由于GPA的临床症状缺乏特异性，容易造成误诊和漏诊。现报道1例误诊为侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asperillosis，IPA）的GPA患者。

1 病历资料

患者，男，44岁，因“双侧季肋部疼痛、发热1个月余，咳嗽、咳痰20 d”于2017年2月2日就诊于天津市人民医院（以下简称“我院”）并收住院治疗，患者于入院前1个月余无明显诱因出现双侧季肋部疼痛，呈交替发作，伴发热、盗汗，体温最高达37.6℃，无鼻塞、流涕。胸部CT示双肺散在结节影，考虑不能除外结核（图1A）。收住结核病专科医院——天津市河海医院，查血常规示白细胞计数（WBC）11.44×109/L、中性粒细胞计数7.93×109/L，尿、便常规均阴性，谷丙转氨酶142 U/L，碱性磷酸酶314 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）728 U/L，纤维蛋白原6.96 g/L、D-二聚体1058 ng/mL，自身抗体（-），免疫球蛋白E（IgE）3271 U/mL，ANCA（-）;红细胞沉降率（ESR）66 mm，C-反应蛋白（CRP）131 mg/L，肿瘤标志物（-），降钙素原（PCT）0.08 ng/mL，T-spot（-），革兰阴性菌脂多糖0.17 EU/mL，（1，3）-β-D葡聚糖、肺炎衣原体、嗜肺军团菌团抗体、血培养、痰培养、病毒三项、乙肝表面抗原、肺泡灌洗液培养均未见明显异常，予左氧氟沙星注射液治疗4 d后症状无好转。查鼻窦CT示双侧上颌窦黏液囊肿、右侧筛窦漏斗鼻塞，双侧壁都黏膜增厚、密度增高，考虑鼻窦炎。复查胸部CT示双肺结节团块影较前增多扩散（图1B）。考虑肺部感染，将治疗调整为“利奈唑胺、亚胺培南西司他丁、伏立康唑”联合抗感染治疗效果不佳。患者于2017年2月13日经皮肺穿刺活检送检北京协和医院，报告示“纤维组织伴凝固性坏死”（图1C）。气管镜检查示支气管慢性炎症改变。因考虑真菌感染证据不足，停用伏立康唑，继续抗细菌治疗，调整治疗后患者体温较前升高，伴咳嗽、咳白痰等症状。再次复查胸部CT示肺内病变较前进展，考虑不能除外曲霉菌感染。重新加用伏立康唑抗真菌感染，同时给予甲泼尼龙40 mg qd治疗1周后患者体温恢复正常，咳嗽、咳痰较前减轻。随后患者为进一步明确诊断转入我院，入院查体：体温36.5℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。浅表淋巴结未触及肿大，鼻窦无压痛。咽部黏膜未见异常，扁桃体正常。双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心率78次/min，律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张。肝脾未触及。双下肢无水肿。入院后再次进行相关检查，血常规示WBC 12.39×109/L、中性粒细胞百分比71.35%、嗜酸粒细胞百分比0.2%，尿潜血1+、白细胞38.07个/μL，肝功能示GGT 355 U/L，肾功能正常，自身抗体、自身抗体谱均阴性，IgE>1000.00 U/mL，类风湿因子60.8 U/mL，cANCA阳性1∶10，抗蛋白酶3抗体（PR3）阳性，p-ANCA、髓过氧化物酶（MPO）为阴性，ESR 21 mm;铁蛋白459.6 ng/mL。半乳甘露醇聚糖抗原0.77 μg/L（≥0.5为阳性）。胸部CT示右下肺空洞影，内有球状物，双肺多发团块结节状阴影，内有透光区。结合患者鼻窦炎、肺炎、ANCA阳性、PR3阳性、抗感染治疗无效，考虑肉芽肿性血管炎可能，建议停用伏立康唑，继续应用甲泼尼龙40 mg q12h抑制免疫治疗。治疗后患者病情稳定，为明确诊断，建议患者重复肺组织活检。患者于2017年3月7日行左侧胸腔探查术+左下叶+舌叶肿物活检术。北京协和医院病理示肺组织显慢性炎症，其内见淋巴细胞、浆细胞、泡沫细胞及散在多核巨细胞浸润，伴大片凝固性坏死，血管壁见炎细胞浸润，病变符合肉芽肿性血管炎，切片中未见嗜酸细胞肺炎或明显嗜酸细胞浸润，不除外GPA。特染结果：PAS染色（-），弹力纤维（+），抗酸-TB（-），六胺银（-）。结合病理及ANCA阳性，诊断该患者为GPA。予激素同时加用环磷酰胺治疗，患者病情明显改善，规律门诊随诊至今。于2017年8月复查胸部CT示双肺多发结节及空洞性病灶较前减少、减小（图1D）。

2 讨论

GPA曾被称为韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）。1936年和1939年由德國医生Friedrich[2]详细阐述了此病的病理特征而得名。2011年初，美国风湿病学会、美国肾脏病学会及欧洲风湿病学会联名提出将“WG”更名为“GPA”[3]。GPA是一种自身免疫性小血管炎，与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）高度相关。GPA病因不明，研究认为可能是在遗传背景下某些感染、环境、化学、中毒或药物因素所诱发[4]。GPA的特征是坏死性小血管炎，主要累及上呼吸道、肺和肾[5-6]。GPA常起病隐匿且临床表现多样化，首发症状不一，患者往往就诊于多个专科，接诊医师多首先考虑本专科疾病，极易导致误诊[7]。GPA肺部影像学表现称为“三多一洞”[8]，主要是以两侧肺内多发性、多形性和多变性的结节或肿块影，可有空洞，也可见磨玻璃影、肺不张或支气管束增宽支气管狭窄等。常需要与肺结核、肺曲霉菌感染、肺部肿瘤、显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等疾病鉴别。肺部结节周围可出血而表现为“晕征”，这种晕征可见于细支气管肺泡癌、富血供的转移瘤等疾病[9]，需进行病理活检明确诊断。ANCA被认为是AAV的血清学诊断的重要标志物，ANCA分为胞浆型（cytoplasmic，cANCA）、核周型（peripheral，pANCA）和非典型（xANCA）。cANCA针对的靶抗原为PR3，主要引起GPA;pANCA针对的靶抗原为MPO则主要引起显微镜下多血管炎[10]。有文献报道[11]临床特征及组织学与AAV一致的小血管炎患者血清ANCA可为阴性，尤其是局限性GPA，并且患者的ANCA可能由阴性转为阳性。

IPA的易感人群为免疫功能低下者。临床表现以发热、咳嗽、咯血、胸痛等症状，咳嗽多为干咳，黏液性痰中常混有绿色或灰绿色颗粒。发热多以中性粒细胞减少为特征，肺部可闻及湿啰音，广谱抗生素治疗无效。实验室指标无明显特异性[12]。胸部CT早期表现多为胸膜下单发或多发结节或斑片影，数日后可出现晕轮征，肺实变区坏死、液化出现新月征，此外还可能出现楔形梗死或空洞。其病理基础是曲霉菌侵犯并破坏肺部小血管，形成出血性梗死，当结节中心发生凝固性坏死时，与周围出血带形成晕轮征表现[13]。血清半乳糖苷酶和（1，3）-β-D-葡聚糖检测有助于IPA的诊断，但血清半乳糖苷酶敏感度较低。支气管镜和组织活检可检测曲霉菌同时可获得组织病理学依据。

误诊原因分析：①本例患者以下呼吸道表现为唯一表现，鼻CT虽提示患者鼻窦炎，但并无鼻窦炎等上呼吸道临床表现，在临床上比较少见。通常GPA上呼吸道临床表现多为首发症状或是唯一症状，70%以上患者可累及上呼吸道[14]。60%的患者累及眼部，病变表现为巩膜炎、结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、葡萄膜炎等[15]。本例患者也并无镜下血尿及红细胞管型等典型肾脏损害，因此非本科医生首先易忽略免疫科疾病，临床症状与影像学表现与IPA极其相似，容易对本病造成误诊。②患者首先就诊的为结核专科医院，检查ANCA阴性，因此诊断未考虑AAV。患者随后在我院查cANCA为阳性，PR3阳性，高度怀疑GPA。ANCA免疫荧光与酶联免疫吸附试验（ELISA）诊断GPA的灵敏性为96%，特异性为98.5%，其中88%的患者胞浆型ANCA阳性[16]。由于本病病变局限，或早期抗体表现低效价，或间接免疫荧光检测、ELISA检测操作不当等，均可能导致ANCA检测阴性;另外确有10%左右的患者ANCA检测阴性，故ANCA检测阴性亦不能排除本病可能[17-18]。本例患者首次查ANCA为阴性，非专科医师可能并不能及时对ANCA相关性血管炎诊断做出正确的判断，并且提示医生应对此类不能明确诊断的患者多次进行ANCA检测，以免对疾病的诊断和治疗造成延误。③由于GPA患者的胸部CT和IPA患者的胸部CT中的结节影和空洞非常相似，且无特异性，结合患者肺部症状为唯一临床表现，容易误诊为IPA。④患者第1次经皮肺穿刺病理穿刺活检提示纤维组织伴凝固性坏死，没有GPA的诊断证据。气管镜检查也无明显诊断依据。患者行第2次开胸活检病理时提示考虑GPA，结合ANCA阳性确诊GPA。第1次病理可能因为肺穿刺和支气管镜活检获取的组织太少，对明确诊断有影响[19]，第2次病理胸腔镜下和开胸活检所取的标本较多，更有利于诊断[20]。提示医生应对部分难以确诊的患者必要时进行多次及多部位病理活检以明确诊断。

本例患者不具备免疫缺陷，而GPA以肺部首发及唯一临床表现的病例在临床较少见，且IPA和GPA从呼吸系统临床表现和影像学表现较难区分，体征无特异性，因此误诊率较高。ANCA对GPA的诊断起重要作用，但应注意ANCA阴性并不能排除GPA的诊断，且在ANCA阴性时应继续监测ANCA。病理活检是诊断GPA的金标准，活检的部位和方法不同，可能会影响诊断，必要时需多次活检以明确诊断。

GPA的治疗方法主要有诱导缓解、维持缓解、辅助治疗及替代治疗[17]。目前主要治疗采用糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）联合治疗，疗程应不少于18个月[21]。对一线治疗无反应者或存在环磷酰胺不耐受时采用B细胞抗体利妥昔单抗能够缓解[22]。对于GPA的患者，密切随访也是治疗疾病的关键。GPA涉及多个学科，临床医师应对本疾病提高诊断意识，做到早期诊断、早期治疗，延长患者的生存期。

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