潘锋

由北京大学糖尿病中心等主办的第15届“2019北大糖尿病论坛”5月10日至11日在北京举行。本次大会的主题是“糖尿病精准诊治”，与会的中外专家深入探讨了糖尿病及其并发症精准诊断和治疗相关问题，并展望了未来糖尿病精准诊疗发展趋势。血糖检测和监测是糖尿病防控的重要一环，中华医学会糖尿病学分会候任主任委员、北京医院/国家老年医学中心内分泌科主任郭立新教授应邀在论坛上介绍了糖尿病监测研究和临床应用最新进展。郭立新教授强调血糖变异与多种糖尿病并发症风险显著相关，合理密集的血糖监测、以患者为中心的个体化血糖管理将有助于更好地指导临床用药，评估治疗效果，改善患者预后和生活质量。

传统血糖监测存在一定局限性

郭立新教授说，血糖是最基本的糖尿病监测指标，通过血糖监测可以判断与掌握病情控制程度和疗效，并及时调整治疗方案，从而获得最佳血糖控制。血糖监测也是关注糖尿病并发症、尤其是急性并发症发生发展的重要手段，对于改善患者生活质量、延长寿命和方便患者自我管理都有着十分重要的意义，因此血糖和基于血糖的糖耐量试验一直是诊断糖尿病的基本标准。郭立新教授强调，饮食控制、运动、药物治疗等都会随时影响血糖值，有时虽然患者自我感觉良好，但血糖值水平可能已处于危险区间，通过血糖监测可以及时发现血糖值是否正常或处于危险区间，血糖监测的点越多，越有可能早期发现血糖异常变化。有研究显示，定期自我血糖监测和良好的血糖控制可有效减少糖尿病并发症发生，使糖尿病视网膜病变减少76%，糖尿病肾病减少50%，糖尿病神经病变减少60%，糖尿病心血管疾病风险减少41%。在糖尿病管理“五驾马车”中，血糖监测是其中的一个非常重要的环节。

郭立新教授强调，传统自我血糖监测（SMBG）还存在一定的局限性，难以满足个体化血糖管理需求。如末梢血血糖难以发现餐后高血糖，难以发现夜间低血糖，难以发现无症状性低血糖，患者依从性低。糖化血红蛋白（HbA1c）表示的是一定时间内的一个平均血糖控制标准，多项大型流行病学研究表明HbA1c大于7%与心血管并发症发生发展有关，HbA1c水平降低2型糖尿病并发症也相应减少。UKPDS研究发现，HbA1c每降低1%，微血管并发症风险降低35%。尽管目前众多的2型糖尿病管理指南都建议将HbA1c作为长期血糖控制的金标准，但HbA1c无法评估血糖波动情况，无法评估低血糖，无法区分空腹、餐前和餐后血糖。2017年的一项研究显示，当HbA1c为8%时，患者的平均血糖范围在6.11%至11.94 mmol/L之间。另外，即使HbA1c和平均血糖水平都相同，不同患者的血糖谱差异也很大，从而造成不同的临床结局。HbA1c达标患者中低血糖隐患也可能很高，一项多中心随机对照动态血糖监测（CGM）研究显示，HbA1c小于7%的患者中，70%的患者在26周内发生过严重低血糖。此外，许多常见的临床情况如尿毒症、血液透析、溶血性贫血、怀孕、酒精、血红蛋白病、阿司匹林、持续性胎儿血红蛋白综合征等，都会影响HbA1c准确性，导致HbA1c无法为临床治疗方案调整提供指导，因此需要建立以患者为中心的个体化血糖管理策略，在关注HbA1c的基础上“超越HbA1c”。“超越HbA1c”意味着从仅以HbA1c作为衡量血糖管理的指标，转变为仅将HbA1c作为血糖衡量指标之一。

TIR可作为血糖评估指标

郭立新教授介紹，“超越HbA1c”有5个关键指标，包括超出目标范围时间（TOR）、目标范围内时间（TIR）、平均传感器葡萄糖，变异系数（CV）、低血糖强度和高血糖强度等，其中TIR可作为评估短期血糖控制的关键指标之一。TIR是指葡萄糖水平在目标范围内的时间，通常将目标范围设定为3.9% mmol/L至10 mmol/L或3.9%mmol/L至7.8 mmol/L，但TIR并不能充分评估患者整体血糖控制情况，还需要对低于或高于目标范围内的时间进行测定。国际共识提出将TIR，低血糖时间占比，高血糖时间占比作为评估短期血糖控制的关键衍生指标。TIR现已成为国外1型糖尿病共识推荐的临床结局标准化参数之一，2017年美国多家学会联合发布的1型糖尿病共识明确指出，TIR是常用临床结局标准化参数之一，并给出了明确定义。

郭立新教授介绍，TIR与HbA1c之间存在线性关系，TIR的重要性不低于HbA1c，一项针对糖尿病患者的在线调查发现，TIR对患者日常生活具有“重大影响”。在2型糖尿病患者中，TIR与HbA1c的影响力相当。TIR已成为患者优先考虑并可用于定量评估治疗效果的参数。此外，TIR与糖尿病视网膜病变风险显著相关。TIR越短意味着血糖波动越大，糖尿病视网膜病变发生率越高。有研究者评估了1440例糖尿病患者目标范围3.9 mmol/L至10 mmol/L内时间，与糖尿病视网膜病变发生和进展以及微量白蛋白尿发生的相关性，结果显示，TIR平均每下降10%，糖尿病视网膜病变发生或进展风险增加64%。另有研究发现，TIR与任何阶段糖尿病视网膜病变之间存在显著相关性。此外，TIR与微量白蛋白尿发生风险显著相关，TIR越短，微量白蛋白尿发生率越高，TIR平均每下降10%，微量白蛋白尿发生风险增加40%。对于合并心脏疾病的糖尿病患者，TIR更高的患者术前房颤发生风险显著降低，术后住院时间或治疗时间更短。TIR增加，高血糖或低血糖时间占比显著减少，血糖波动减少，并发症发生风险减少。TIR、低血糖时间占比和高血糖时间占比数据简单明了，容易计算和理解。

郭立新教授说，血糖是糖尿病患者管理的重要依据，只有及时了解血糖变化，才能真正实现以患者为中心的个体化血糖管理。2012年ADA/EASD共识首次明确提出“以患者为中心的2型糖尿病高血糖管理方案”，2018年ADA/EASD共识进一步深化，提出了“以患者为中心的血糖管理流程”。血糖监测是以患者为中心的个体化血糖管理的关键，需要提供除HbA1c以外的其他终点结果，如低血糖事件等以指导临床实践，同时还需要评估治疗期间的代谢指标，如体重、血脂和血压以及血糖波动等的影响和危害。及时发现低血糖和避免低血糖是实现血糖良好管理的重要步骤。以患者为中心的个体化血糖管理的目标是实现相对长期的HbA1c达标，减少血糖波动和避免低血糖。

郭立新教授强调，以患者为中心的个体化血糖管理需要更全面的血糖监测工具，以便能及时发现高血糖或低血糖，及时发现血糖波动及波动规律，从而指导临床用药，评估治疗效果，改善患者预后和生活质量。近30年来血糖监测技术不断取得进步，科技发展使持续葡萄糖监测成为可能，1990年回顾式持续葡萄糖监测技术问世，2000年实时持续葡萄糖监测技术开始得到应用，2010年扫描式持续葡萄糖监测技术（FGM）问世，FGM可根据需要随时读取数据，从而实现对血糖的有效动态监测。

持续葡萄糖监测获认可

郭立新教授说，持续葡萄糖监测符合血糖管理新理念，开启了血糖监测新方式，持续葡萄糖监测可提供包括TIR在内的多个重要指标，包括平均血糖、日间血糖波动、低血糖时间占比或高血糖时间占比、预估HbA1c、干预后血糖变化、血糖日趋势图、每日葡萄糖总结和葡萄糖波动趋势解析等，为临床治疗方案调整提供依据。目前，多个国际国内的指南或专家共识均认可持续葡萄糖监测具备临床决策和研究价值。

《中国动态血糖监测临床应用指南》2009年版、2012年版和2017年版都强调，动态血糖监测是SMBG方法的有效补充。2010年AACE《关于持续葡萄糖监测技术的专家共识》认为，动态血糖监测是SMBG方法的辅助。2011年10月ENDO《持续葡萄糖监测临床应用指南》认为，动态血糖监测是SMBG方法的有效补充。2016年AACE/ACE《持续葡萄糖监测临床应用共识》，扩大了CGM的使用范围。2018年在法国发布的《CGM的实际实施，教育和解释指南》中，对于正在接受胰岛素强化治疗的成人及儿童1型糖尿病或2型糖尿病患者，推荐FGM可替代SMBG作为自我监测手段。2018年加拿大发布《临床实践指南》认为，FGM血糖监测是有效的辅助手段。2017年《持续葡萄糖监测》国际共识指出，CGM监测效果优于SMBG。2017年ADA和EASD联合发布《加强CGM系统的临床上应用和价值》，认为CGM使更多糖尿病患者改善了生活质量和健康结果。2019年ADA指南推荐对需要频繁血糖监测的成人糖尿病患者，FGM可替代SMBG作为常用监测手段。

《中国扫描式持续葡萄糖监测技术临床应用专家共识（2018年）》认为，FGM在临床应用中具有显著优势。FGM可供医护专业人员对糖尿病患者进行院内管理以及患者进行自我血糖管理，适用于广大糖尿病患者。有研究表明，儿童1型糖尿病使用FGM明显获益，建议4岁以上儿童1型糖尿病患者在医生指导下和监护人的严密關注下佩戴使用。对需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者，以及在SMBG指导下使用降糖治疗的2型糖尿病患者但仍出现无法解释的严重低血糖或反复低血糖等情况的患者，FGM同样适用。中国专家共识推荐FGM的临床应用适应证包括：妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠，围术期胰岛素治疗患者，其他特殊类型糖尿病或伴有血糖变化的内分泌疾病等。

郭立新教授说，持续葡萄糖监测还是一项很有效的研究工具，糖尿病治疗领域的国内或国际指南都认可CGM指标及其数据具备临床决策与研究价值。2019年ADA指南首次引用了来自中国人群的FGM的研究数据，在中国进行的FGM研究中，平均相对误差绝对值（MARD）小于10%，达到了替代点血糖的标准。ADA指南认为，对于有1型糖尿病的儿童或青少年，无论是每日多次胰岛素注射或持续皮下胰岛素输入，都应考虑实时葡萄糖监测作为帮助改善血糖控制和减少低血糖风险的额外工具。目前持续性葡萄糖监测技术趋于成熟，美国FDA 等机构已批准多个持续性葡萄糖监测产品上市。

技术有待进一步完善

郭立新教授说，FGM正在逐渐得到认可，使用人群逐年增加，FGM为患者带来了更好的体验。37%的患者在使用持续葡萄糖监测后实现了比SMBG更好的血糖控制，22%的患者在使用持续葡萄糖监测后，降低了低血糖事件发生频率或严重程度，52%的患者在使用持续葡萄糖监测后改善了心理健康，81%的患者在使用持续葡萄糖监测后获得了更轻松舒适的睡眠，FGM显著降低青少年儿童1型糖尿病患者HbA1c。IMPACT研究中，持续葡萄糖监测减少了成人1型糖尿病的低血糖和高血糖发生时间，使用瞬感扫描式持续葡萄糖监测系统，低血糖时间立即下降并维持至试验结束，FGM组高血糖时间减少。IMPACT研究还显示持续葡萄糖监测可改善成人1型糖尿病患者血糖波动，另外来自日本的一项研究显示，使用持续葡萄糖监测可显著改善糖尿病患者心理健康，明显提升治疗满意度。

郭立新教授认为，持续性葡萄糖监测还存在一些有待改进的问题。以血糖监测准确性为例，SMBG系统是以传统便携式血糖监测设备为标准，对血糖监测的准确度和精密度都有严格规定。但持续葡萄糖监测传感器目前缺乏国际公认的质量标准，有待通过建立标准来规范组织间液中葡萄糖监测传感器的准确性。另外，CGM检测的是真实组织间液中的葡萄糖浓度曲线，使用MARD来评价准确性，MARD描述的是两条曲线形态的近似程度，允许在个别点值上存在较大差异，临床使用时重点看曲线趋势。而传统的血糖管理标准是以静脉血糖的生化检测标准为参照建立的，比如空腹血糖6.9 mmol/L，是一个点血糖的概念，并不适合持续葡萄糖监测。持续葡萄糖监测是线性血糖的概念，未来还需建立线性血糖诊疗质量标准。造成持续葡萄糖监测误差可能的原因是，FGM存在延后效应，外周血变化引起末梢血的变化相对迅速，而末梢血引起组织间液的变化比较慢。另外，持续葡萄糖监测使用的传感器由于受到体内蛋白包裹以及生物电作用，使得灵敏度存在漂移，需要每日校准，同时使用前24小时还存在探头浸润适应的过程等问题。通过技术改进已有部分产品可在工厂完成校准，佩戴过程中以及保质期内均不用校准就能保持稳定。

郭立新教授说，组织间液葡萄糖监测与传统血糖监测各有优缺点，暂时难以完全相互替代。对于糖尿病的监控和治疗方案的调整，组织间液葡萄糖监测更有优势，但对于了解某一点的确切外周血糖值，尤其是血糖变化剧烈时指末梢血糖可能更有意义。组织间液葡萄糖监测相对较贵，需要他人帮助安装且获得完整数据，读取并真正理解含义也需要技巧。点血糖虽然数据少，但价格相对经济便宜，操作相对简单，数据直观明了。郭立新教授表示，血糖变异、HbA1c变异性与大血管事件、肾脏并发症、认知障碍及死亡风险等显著相关。血糖与HbA1c检测和监测在糖尿病诊断和治疗方案调整中非常重要，联合血糖与HbA1c检测有利于弥补各自缺陷。一直以来HbA1c都是糖尿病管理的金标准，但HbA1c仍存在一定局限性。TIR作为评估短期血糖控制的参数，与HbA1c之间存在相关性，与糖尿病微血管并发症风险存在显著相关性，改善TIR有助改善患者临床结局。合理密集的血糖监测，相较单纯的血糖实际测量数值可能更为重要。