李春英　孙秀娟　郑绍光　庞恩桥

【摘要】 目的：探讨宫颈小细胞神经内分泌癌的临床病理特征、诊断与鉴别诊断及预后。方法：回顾性分析6例宫颈小细胞神经内分泌临床资料、病理形态特征和免疫组化标记。结果：最常见的临床症状是阴道不规则流血、宫颈溃疡形成，更具侵袭性而形成“桶状宫颈”，镜下见癌细胞呈小圆形和短梭形，胞质稀少，细胞核深染，核浆比例高，核染色质呈细颗粒状，核仁不明显或缺余，核分裂象多见，并可聚集呈片状、结节状、小梁状或条索状等结构形式。癌细胞与癌细胞巢之间纤维间质稀少，常伴广泛坏死。免疫组化标记瘤细胞呈CK-pan、Syn、CgA、NSE、CD56、CEA、P16（+）、P63、S-100、PAX-5、CK7、D2-40、TTF-1、LCA、CD34、CD10（-）、Ki-67增值指数60%～80%。结论：宫颈小细胞神经内分泌癌预后较差，需与小细胞非角化鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、腺样基底细胞癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、子宫内膜间质肉瘤及转移性小细胞癌等进行鉴别。

【关键词】 宫颈小细胞神经内分泌癌； 临床病理； 免疫组织化学； 鉴别诊断； 预后

中图分类号 R737.33 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2016）28-0058-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.28.032

宫颈小细胞神经内分泌癌（SCNEC）是神经内分泌谱系中分化最差的恶性肿瘤。该病恶性度极高，死亡危险性是鳞癌的1.8倍，占宫颈癌的1%～3%[1]，现收集6例SCNEC患者的临床资料进行分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年1月-2012年12月柳州市柳铁中心医院病理科SCNEC 3例，广西科技大学第一附属医院病理科、第二附属医院病理科、柳州市中医院病理科各1例，共6例SCNEC，年龄分别为42、45、48、52、53、59岁，平均49岁，主要症状是阴道不规则流液、流血及接触性出血、下腹部疼痛。体查：宫颈肥大、举痛，分泌物多，呈淡黄色或血性，阴道上段与宫颈融合呈片状，表面破溃，外形不规则，3例出现菜花样肿块，彩色B超示子宫增大、肌壁回声增粗，欠均匀，宫腔内积液并高回声团。盆腔MRI平扫、增强和三维重建：宫颈前后侧壁可见等T1混杂T2信号肿块影突起，边界欠清晰，前后穹窿结构模糊，静脉注射造影后明显强化。

1.2 方法

标本经中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm切片，HE染色，光镜观察，免疫组化采用SP法，高温高压抗原修复，DAB显色，已知阳性组织作阳性对照，PBS代替一抗作阴性对照，所用一抗Syn（SP11）、CgA（SP12）、NSE（E27）、CD56（56C04）、CK（MX005）、EMA（E29）、CD68（KP1）、CEA（ZC23）、P16（MX207）、TTF-1（MX011）、CD34（OBEnd/10）、PAX-5（SP34）、P63（4A4）、CD10（MX003）、Ki-67（MX006）及试剂盒均购自福州迈新生物技术开发公司。

1.3 判定标准

棕黄色颗粒为阳性物质，免疫表型以重量细胞着色情况为依据进行判定，评分0～2分，分值越高着色越深；着色细胞数比率评分为0～3分，分值越高所占比率越高。以切片着色深度及百分比得分乘积为最后依据，0分：阴性；1分：弱阳性；2分：阳性；3分：强阳性。

2 结果

2.1 巨检

6例SCNEC中，4例为全子宫双附件及盆腔各组淋巴结清扫标本，肿瘤大小分别为6.1 cm×4.0 cm×3.0 cm、3.6 cm×

2.5 cm×1.5 cm、4.8 cm×3.7 cm×3.1 cm、5.0 cm×3.1 cm×

2.5 cm，3例呈菜花样，1例呈“桶状”宫颈，切面灰白、灰红，质细嫩。另2例为活检标本，灰白、灰红碎组织，1.6 cm×

1.5 cm×1.3 cm、2.0 cm×1.7 cm×1.5 cm。

2.2 光镜观察HE染色

光镜观察HE染色下可见癌细胞体积小，短梭形或圆形，大小较一致，胞质少而模糊不清，核深染，核浆比率高，核仁少见，染色质呈细颗状，核分裂象多见，并伴有坏死，绝大多数细胞排列呈片状、结节状、小梁状或条索状结构。癌细胞巢之间纤维间质稀少，有的区域有菊形团样结构。6例SCNEC中，均见有脉管内癌栓，4例清扫盆腔淋巴结有癌转移。

2.3 免疫组化结果

6例中，Syn（+++）、CgA（+++）、CD56（+++）、NSE（++）、CK（++）、CEA（+）、P16（++）。P63、S-100、PAX-5、CK7、D2-40、TTF-1、LCA、CD34、CD10均（-）。

3 讨论

宫颈神经内分泌癌是一种罕见的、最具侵袭性的妇科原发性恶性肿瘤，也可称为神经内分泌癌、小细胞癌等。临床上多叫做宫颈小细胞癌。宫颈小细胞癌和大细胞非角化、角化型宫颈癌预后的差别最早于1958年被提出[2]。1997年美国NCI资助的一个研究小组使宫颈小细胞神经内分泌癌与大细胞神经内分泌癌有了明确的归类和描述[3]。宫颈神经内分泌癌具有较高的恶性程度，其发病率较低，但患者发病后极易发生远处转移，预后差；临床上尚未明确该病的诊断标准及治疗方案。有研究表明，仅有不足5%的宫颈癌具有神经内分泌分化，与宫颈的鳞癌和腺癌一样，SCNEC也与HPV（90%为18型）高度相关[4]。通常缺乏类癌综合征，但是部分病例可伴有库欣氏综合征以及抗利尿素（ADH）的异常分泌。与鳞癌不同的是，相邻上皮的CIN病变特别少见。已检出的宫颈神经内分泌增生，可能为癌前病变。

3.1 组织来源与分子生物学特征

临床上通常认为嗜银细胞是导致宫颈神经内分泌癌发生的关键，随着研究的深入，临床上逐渐认识到宫颈神经内分泌癌主要是由基底层多潜能干细胞（储备细胞）分化而来[5]。从而可有效的对宫颈腺癌的神经内分泌分化现象进行解释。研究显示绝大部分宫颈神经内分泌癌和高危人乳头状瘤病毒感染有关。有研究就宫颈神经内分泌癌患者中高危人乳头状瘤病毒的表达进行了分析，结果显示患者高危人乳头状瘤病毒均呈阳性。Masumoto等[6]研究中，10例SCNEC标本中HPV全阳性（100%），其中9例为HPV18，1例为HPV16。同样在Schmidt等[5]的研究中也发现HPV18在SCNEC中的阳性率高于HPV16，因此从HPV18与SCNEC关于相对密切来看，HPV18有引起宫颈储备细胞形成肿瘤的倾向。

3.2 生物学特性及诊断

SCNEC缺乏特异性的临床症状，但由于其恶性的生物学行为和浸润性生长特点，肿瘤细胞往往不会对表面上皮造成侵犯，而弥漫性浸润间质，其宫颈细胞涂片检查常为阴性[7]。本组资料显示，同时检测这四种神经内分泌相关的标记物及上皮性标记物（CK、CEA），可提高SCNEC诊断的准确性。

3.3 鉴别诊断

SCNEC较宫颈其他恶性肿瘤预后差，应将其区分开来。（1）宫颈小细胞非角化鳞状细胞癌：癌细胞呈团片状，细胞异型性比SCNEC明显，CK、P63（++），而神经内分泌标记常阴性[7]。（2）宫颈淋巴瘤：该病发病率较低，临床上较为少见，镜下可见圆形细胞，其核浆较大，可见核异型，瘤细胞呈弥漫性分布，LCA、CD20和CD3（+），CK及神经内分泌标记阴性有助于鉴别。（3）小细胞恶性黑色素瘤：免疫酶标HMB45、S-100、A103、Vim（+），而上皮性标记物CK及神经内分泌标记阴性有助于鉴别。（4）子宫颈内膜间质肉瘤：镜下可见圆形、梭形瘤细胞，易见分裂象，核大深染，正常宫颈腺体零星分布与肿瘤细胞间，免疫组化Vim、CD10（+），神经内分泌标记阴性可帮助鉴别。（5）胚胎性横纹肌肉瘤：少见，胞质嗜酸性，较丰富，免疫组化肌调节蛋白（MyoD1）、结蛋白（Desim）、肌浆蛋白（Myogenin）、肌红蛋白（Myoglobin）（+），CK及神经内分泌标记阴性。（6）转移性小细胞癌：少见，可来自生殖道或生殖道外器官，可结合病史及免疫组化鉴别。

3.4 治疗与预后

事实证明，如果按照宫颈鳞癌的治疗模式，SCNEC的预后会非常差，5年生存率仅为鳞癌的一半。有人建议借鉴肺小细胞癌的治疗方式，然而对患者长期生存率的影响尚未确定[8]。随着人们对SCNEC认识和治疗水平的提高，早期SCNEC的治疗将是今后研究的重点。

参考文献

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（收稿日期：2016-06-08）