付洪彦 刘平 孟忠吉 龚作炯△

1．武汉大学人民医院感染科 （湖北 武汉，430060） 2．十堰市太和医院 （湖北医药学院附属医院）感染科

·思路与方法·

核苷（酸）类似物停药反跳致慢加急性肝衰竭的临床分析

付洪彦1刘平1孟忠吉2龚作炯1△

1．武汉大学人民医院感染科 （湖北 武汉，430060） 2．十堰市太和医院 （湖北医药学院附属医院）感染科

目的：研究核苷（酸）类似物（NAs）停药反跳致肝衰竭的规律，确定NAs停药的最佳时机、停药后监测指标及时间点，探索NAs再治疗方案。方法：收集十堰市太和医院感染科2010年至2014年来住院治疗的核苷（酸）类药物停药反跳致慢加急性肝衰竭患者的临床资料进行综合分析。对照组选取68例非停药引起的乙肝相关慢加急性肝衰竭。收集其血清标本及临床资料进行分析。结果NAs停药反跳致ACLF的患者使用NAs疗程较短，年龄分布主要在31～50岁，反跳时间主要在停药后4～6个月，停药后1年复发率为63．64%。大部分患者初始治疗选用LAM和ADV，比例分别为24．24%、27．27%。87．88%病人停药时未达到指南规定标准。停药反跳后HBV DNA水平较高（6．03±1．47 log10 IU／m l）。停药反跳的患者中性粒细胞数值明显高于对照组（4．78×109／L vs．3．09×109／L，P＝0．032）。NAs耐药率明显高于对照组（33．33%vs．9．71%，P＝0．005）。停药反跳的患者肝性脑病的发生率明显高于对照组（21．21%vs．7．35%，P＝0．043）。合理的NAs再治疗仍能有效抑制HBV复制。结论：初始治疗NAs的选择、病毒学因素、免疫学因素是NAs停药反跳引起ACLF的重要因素。患者抗HBV治疗的依从性决定患者的抗HBV治疗效果和耐药发生率。未达到HBeAg血清转换者停药后更易于发生病毒反跳。NAs停药后应在半年内密切监测病毒学及生化学指标。NAs停药反跳致ACLF短期内疾病进展迅速，应积极治疗并防治并发症。NAs再治疗安全有效。

乙型肝炎；肝衰竭；临床特征

慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）发病机制极其复杂，目前仍未完全研究清楚，可能的因素包括宿主因素、病毒因素和免疫因素等［1，2］。HBV相关ACLF往往急性起病，病情进展快、病死率高、治疗难度大。本文将针对十堰市太和医院感染科5年来住院治疗的核苷（酸）类药物（NAs）停药反跳致ACLF患者的临床特征、血清生化、病毒学，以及再治疗应答等进行综合分析。

1 资料与方法

1．1 病例选择 收集十堰市太和医院感染科2010年至2014年住院治疗的NAs停药反跳致慢加急性肝衰竭病例。另收集非NAs停药反跳导致的慢加急性肝衰竭病例作为对照组。所有患者慢性乙型肝炎诊断符合中华医学会肝病分会2010年《慢性乙型肝炎防治指南》，慢加急性肝衰竭诊断标准符合中华医学会2012年制定的《肝衰竭诊疗指南》。

1．2 病例纳入标准 ①年龄18至65周岁；②表面抗原阳性持续时间至少大于6个月；③血清总胆红素水平大于171umol／L，或每日上升大于17．1 umol／L，并排除其他原因；④PTA≤40%或INR≥1．5，并排除其他原因者。

1．3 病例排除标准 ①合并肝细胞癌；②合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV病毒感染；③合并 CMV、EBV、TTV、微小病毒B19等相关病毒感染；④合并酒精性肝病；⑤合并药物性肝损伤；⑥合并遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病；⑦合并妊娠；⑧合并其他心脏、肺部、脑等严重全身性疾病和精神性疾病。

1．4 数据收集 一般资料：就诊时间、姓名、性别、年龄、住院号、诊断、乙肝病史等。

抗HBV相关资料：乙肝病史、NAs用药史、用药时间、停药时间、停药时机。早病毒学应答、HBeAg状态、HBeAg血清转换情况等。

临床特征资料：发病诱因（劳累、饮酒、感染等）、临床症状（腹胀、乏力、纳差、消化道症状、黄疸、神经精神症状等）、并发症（腹水、自发性腹膜炎、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、电解质紊乱等）、相关检查（血常规、电解质、肝功能、凝血功能、HBV DNA、乙肝标志物、肝脏影像学等）。所有患者检测项目均在十堰市太和医院完成。

动态观察的指标：ALT、AST、TBil、Alb、Cr、Na、HBV DNA、PT。动态观察的时间点：入院第0、2、4周。

再治疗情况：NAs用药方案、病毒学及血清血应答情况、症状改善等。

1．5 统计学方法 应用SPSS17．0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间均数的比较采用独立样本t检验，计数资料以百分率（%）表示，组间率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，设定P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2．1 NAs停药反跳的规律

2．1．1 NAs停药反跳患者的一般资料 所收集NAs停药反跳致ACLF病例共33例。其中男性患者28例，女性患者5例。平均年龄在42．03±9．90岁，其中最小年龄26岁，最大年龄64岁。NAs停药致复发的平均时间在21．91±29．91月。停药复发最快的在1个月，最慢的达到10年。3个月以内复发的有6例（18．18%），4～6月复发 9例（27．27%），7～12月复发 5例（15．15%），13～24月复发6例（18．18%），还有7例（21．21%）患者停药复发的时间超过2年。

2．1．2 NAs初始治疗对于停药后的病毒反跳的影响

所有患者均使用NAs抗病毒治疗，用药方案、时间及停药时机见图2。所使用 NAs包括 LAM（100mg／日）、ADV（10mg／日）、LDT（600mg／日）、ETV（0．5mg／日）。所有患者使用 NAs抗病毒治疗的平均疗程在17．76±15．99月，其中用药时间最短的2月，最长为84月。33例患者中有22例（66．67%）在停药时达到完全病毒学应答（complete virologic response，CVR），另外11例（33．33%）只是部分病毒学应答（partial virologic response，PVR）。4例（12．12%）患者在发生HBeAg血清学转换后停药，所有患者均未发生HBsAg血清学转换。31（93．94%）例患者在停药时ALT及AST在正常值以下，达到生化学应答。29例（87．88%）患者在治疗过程中未经医生许可自行停药，4例（12．12%）患者在达到指南规定的疗程并发生完全病毒学应答和HBeAg转换后遵医嘱停药。

2．1．3 病毒学因素 NAs初始治疗时发生早期病毒学应答的有12例（36．36%），早期病毒学应答不佳的有 21例（64．64%）。NAs初始治疗时 HBeAg阴性患者有 14例（42．42%），HBeAg阳性的患者有19例（57．58%）。

2．1．4 免疫因素 在33例NAs停药反跳患者中，没有患者使用免疫调节剂治疗，包括干扰素、粒细胞刺激因子、胸腺肽、糖皮质激素及免疫细胞治疗等。NAs停药反跳致ACLF患者白细胞水平和非停药反跳的乙肝相关ACLF患者无明显差异（6．32×109／L VS 5．87×109／L，P＝0．875）。ACLF患者中性粒细胞水平明显高于非停药反跳的乙肝相关ACLF患者（4．78×109／L VS 3．09×109／L，P＝0．032）。

2．1．5 其它影响因素 在NAs停药反跳致ACLF的其他影响因素中，18例（54．55%）患者在发病前有明显体力活动产生的劳累感，6例（18．18%）患者在饮酒后发病，5例（15．15%）患者发病前发生上呼吸道感染，2例（6．06%）患者在出现腹泻后发病，其中有10例（30．30%）患者有以上两种及以上因素参与，13例（39．39%）患者在发病前无明显诱发因素参与。

2．2 NAs停药反跳致ACLF患者的临床特征

2．2．1 症状特征 NAs停药反跳致ACLF的患者基线时常见的自觉症状与对照组比较（见表2）。同非停药反跳的HBV相关ACLF患者比较仅黄疸和精神症状发生率有显著差异。

表1 NAs停药反跳致ACLF患者同对照组患者症状特征比较

2．2．2 生化学特征 NAs停药反跳致ALCF患者的生化学指标同非停药反跳的HBV相关ALCF患者比较无明显差异。两组患者乙肝标志物中HBeAg阳性率无明显差异，HBeAg阴性的患者分别为12例和25例（36．36%VS 37．65%，P＝0．969）。

2．2．3 病毒学特征 NAs停药反跳致ACLF的患者基线时有30例（90．91%）患者 HBV DNA水平大于3log10IU／ml。另68例对照组患者中有59例（87．76%）患者HBV DNA水平大于3log10IU／ml，两组患者在 HBV DNA阳性率方面无明显差异（90．91%VS 87．76%，P＝0．546）。NAs停药反跳致 ACLF的患者 HBV DNA水平在 6．03±1．47（log10IU／ml），对照组 HBV DNA水平在 5．91±1．61（log 10 IU／m l），两组患者无明显差异（P＝0．679）。NAs停药反跳致 ACLF的33患者中有11例（33．33%）出现了 NAs耐药，明显高于对照组（33．33%VS 9．71%，P＝ 0．005），耐药位点主要集中在 M204V、M204I、A181T／V、N236T。

2．2．4 并发症 基线时，33例NAs停药反跳导致的ACLF患者最常见的并发症为腹水和肝性脑病，发生率分别为39．39%和21．21%。对照组患者中，并发症中以腹水和自发性腹膜炎较常见，发生率分别为55．88%和14．71%。NAs停药反跳导致的ACLF患者肝性脑病的发生率明显高于对照组（21．21%VS 7．35%，P＝0．043）。两组患者自发性腹膜炎、腹水、消化道出血、电解质紊乱、肝肾综合症、肝肺综合症等的发生率无明显差异。

2．3 NAs停药反跳致重型肝炎的NAs再治疗

2．3．1 基础治疗 所有患者均采用综合内科治疗、核苷（酸）类似物抗病毒治疗、血浆置换治疗。其中综合内科治疗包括卧床休息，间断低流量吸氧，低蛋白饮食，护肝、降酶、退黄疸，维持水电解质平衡，同型血浆、白蛋白、能量及补充维生素支持治疗，肠道微生态制剂治疗，促肝细胞再生治疗。所有患者均接受血浆置换治疗，接受治疗的次数根据患者自身条件及病情需要不等。

2．3．2 NAs治疗 包括3例HBV DNA阴性的患者在内，所有患者入院后均再次行NAs抗病毒治疗，剂量为LAM 100 mg／d、ADV 10 mg／d、ETV 0．5 mg／d、LDT 600 mg／d。单一 NAs治疗的患者有25例（75．76%），行联合抗病毒治疗的患者8例（24．24%）。

表5 NAs再治疗用药方案

2．3．3 疗效评价 见表6：两组比较，一般临床症状体征差异无统计学意义，但病毒学指标比较，HBV DNA水平治疗4W时非停药反跳组明显低于停药组，治疗2W时停药反跳组黄疸上升明显高于非停药反跳组，见表。

表6 NAs停药致ACLF患者生化指标的变化

3 讨 论

3．1 NAs停药反跳的规律 对一般资料研究发现NAs停药反跳的主要年龄分布在31～50岁，所占比例为63．63%。年龄较小组停药反跳的发生率最低。大部分患者乙肝病史小于5年，接近三分之一的患者乙肝病史小于2年。根据停药复发的时间，NAs停药4～6月的患者所占比例最高，达到27．27%，接近三分之二的患者在停药后1年内出现病毒反跳引起ACLF。一项来自韩国的研究表明［3］，在178例HBeAg阳性的停用拉米夫定治疗的患者在发生HBeAg血清转换并HBV DNA小于140000 copies／m l，ALT正常3～6个月，1年复发率16%，5年复发率为30%。本组患者大部分在停药后未进行肝功能、病毒学及影像学监测。笔者认为在停药后应在6个月内密切监测肝功能及HBV DNA水平，至少1个月1次。在停药后6至12月每次肝功能、HBV DNA检测的间隔时间不应超过2个月。NAs停药后的科学监测可以明显减少NAs停药反跳导致的ACLF的发生。在初始治疗时，超过一半以上的患者选择LAM和ADV治疗，因LAM和ADV相对价格便宜，但是抗HBV效能不如ETV。NAs诱导的HBeAg血清学转换并不持久远低于干扰素［4］，且长期使用容易出现耐药特别是低耐药屏障的药物如LAM、ADV，故而停药后更容易出现反跳导致ACLF。因此在初始治疗时应根据患者经济情况尽可能选取高耐药屏障的药物。本组患者使用NAs的时间均较短，只有3例患者用药总疗程超过2年半。所有患者中在停药时，仅有4例患者发生HBeAg的血清学转换后遵医嘱停药，有11例患者HBV DNA仍然检测得到的情况下擅自停药。患者使用NAs的用药时间和停药时的病毒及血清学状态表明患者依从性非常差。即使在开始服药时医生已告知患者相关用药疗程和注意事项，但仍有大部分患者擅自停药。本组所有病人来自鄂西北及陕西安康地区，可能与该地区教育背景、经济条件和社会因素等密切相关。抗病毒治疗的依从性差是本组患者达不到用药疗程的直接原因，而依从性在一定程度上决定了CHB患者抗HBV治疗的效果并对停药后病毒反跳也有一定的预测作用。劳累、饮酒和感染是NAs停药反跳导致ACLF的常见诱发因素。这些因素在某种程度上均可加重肝脏负担，下调机体的免疫功能，从而参与ACLF的发生。

3．2 NAs停药反跳致ACLF患者的临床特征 NAs停药反跳出现ACLF的患者最常见的临床特征为乏力、纳差和黄疸，恶心、呕吐等消化道症状，腹胀、神经和精神症状也较多发。同对照组相比停药反跳导致的ACLF患者更容易出现黄疸及神经精神症状。黄疸的差异与短时间内胆红素水平的快速上升有关，NAs停药所致ACLF疾病进展迅速是该病的主要特征。神经及精神症状的出现多与肝性脑病的发生有关，但在ACLF患者神经精神症状也可由肝脏以外的其他器官受累所引起。本研究中没有观察因大脑受累所导致的神经精神症状，如脑水肿、脑出血等，这些表现虽然在ALF的患者中更容易发生，但对ACLF患者也应引起足够重视。在生化学特征方面，NAs停药反跳的ACLF患者在基线时表现出较高的ALT、AST、TBil、PT、INR及MELD评分，这些指标和对照组比较均无明显差异。在两周时比较两组患者的总胆红素上升水平发现，NAs停药反跳至ACLF患者胆红素上升更快，提示在两周可能有大量的肝细胞继续坏死，肝脏代偿能力较差，疾病进展更加迅速，这也是该组患者的一重要特征。

3．3 NAs停药反跳致ACLF患者的再治疗 同一般肝衰竭一样，NAs停药反跳的肝衰竭患者治疗方案是综合内科治疗、抗病毒治疗、人工肝治疗以及肝移植治疗等。本组患者和对照组均未行肝移植治疗。经过4周的治疗，大部分患者临床症状得到明显缓解。除ALT和AST外，各生化指标在2周和4周无明显的变化。这与观察的时间短有关，延长观察时间或随访可能会发现其他生化指标的变化。在NAs停药反跳致ACLF的患者，再次抗病毒治疗抑制HBV复制非常关键。目前NAs治疗肝衰竭的疗效仍存在争议，但大部分研究表明在HBV相关肝衰竭早期行抗病毒治疗可明显改善预后，降低病死率，而且治疗越早，疗效越好［5］。本文通过比较4周和基线时HBV DNA发现，再次选用合理的NAs抗病毒治疗，仍能有效的抑制HBV复制。NAs停药组完全病毒学应答率明显低于对照组，这可能与宿主因素和病毒学因素有关。在4周的观察时间内，没有患者出现和服用NAs相关的不良反应。NAs对于停药反跳致ACLF的患者安全有效，对患者远期生存率及相关生化指标的影响值得进一步研究。

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［2］Chen Z，Zeng Y，Wen T F，et al．Dual grafts live donor liver transplantation for acute－on－chronic hepatitis B liver failure［J］．Transplant Proc，2010，42（10）：4552－4554．

［3］Lee HW，Lee H J，Hwang JS，et al．Lamivudinemaintenance beyond one year after HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg－positive chronic hepatitis B［J］．Hepatology，2010，51（2）：415－421．

［4］van Nunen A B，Hansen B E，Suh D J，et al．Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B：relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase［J］．Gut，2003，52（3）：420－424．

［5］黄湛镰，高志良．肝衰竭的三重打击及治疗策略［J］．内科急危重症杂志，2014（03）：154－156．

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．018

△通讯作者，E－mail：zjgong＠163．com

2017-06-04 编辑：陈盛铎）