赖慧仪 戴炜 朱质斌

深圳市第三人民医院肝四科 （广东 深圳，518000）

·病例报告·

JAG1基因突变Alagille综合征1例报告并文献复习

赖慧仪 戴炜 朱质斌

深圳市第三人民医院肝四科 （广东 深圳，518000）

Alagille综合征是一种累及多系统的常染色体显性遗传性疾病。该综合征在1969年由Alagille等首次报道，并在1975年得到进一步阐述。Alagille综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为1／70000［1］。国内少有报道。现将我们收治的1例JAG1基因突变Alagille综合征致肝硬化失代偿病例报告如下。

1 病例 患者，女，20岁。因反复皮肤黄染20年入院，患者1996年出生后不久即出现身目黄染，伴白陶土样大便，当时疑似诊断“先天性胆道闭锁”。1999年（3岁）查肝功能：ALT 126U／L，AST 206U／L，TBil 164．8μmol／l，DBil 106．5μmo／l，GGT 408U／L，CMV-IgM阳性、CMV DNA阳性，诊断“巨细胞病毒肝炎”，予更昔洛韦抗病毒治疗，效果不明显。2000年（4岁）行ECT检查显示：未见胆道畸形征象。2009年（13岁）行肝穿活检术：胆汁淤积性肝硬化，中度活动并胆管缺乏，诊断“原发性胆汁性肝硬化”，予优思弗治疗。2011年（15岁）后反复因“肝硬化失代偿”在我院住院，疑似诊断Alagille综合征。2016年4月（20岁）再次住院。母亲怀孕期间无感染或接触药物、毒物、射线史，家族无相关遗传病史，出生后体格及智力发育迟缓。查体：发育不良，身材矮小，面色晦暗，皮肤、巩膜轻度黄染，肝掌、蜘蛛痣（＋），头颅偏小，前额突出，眼与鼻的距离偏大，眼科检查可见可疑“角膜后胚胎环”（见图1），K-F环阴性，存在先天性眼震和黄斑发育异常。下颏小而尖，耳廓突出，牙齿色素沉着并多个牙齿断裂脱落（见图2）。主动脉瓣听诊区可闻及III级收缩期杂音。肝右肋下2cm，剑突下5cm可及，质硬，边钝，表面光滑，无触痛，脾平脐。查血常规：WBC 0．46×109／L，N 0．19×109／L，RBC 2．32×1012／L，HGB 73g／L，PLT 18×109／L；凝血功能：PT 18．7秒，PTA 54%；肝功能：Alb 20．6g／L，TBil 40．4 μmol／L，DBil30．8μmol／L，ALT 92U／L，AST 273U／L，GGT 218U／L，ALP 277U／L；血脂：LDL 3．44mmol／L。嗜肝病毒肝炎系列：HAV-IgG阳性，HAV-IgM阴性，乙型、丙型、戊型肝类病毒标志物全阴性；TORCH、EBV-IgM阴性；ANA、AMA阴性。血清铜兰蛋白、血清铜正常。血糖、血清铁及α1抗胰蛋白酶正常。心脏彩超：二尖瓣、主动脉瓣轻度返流。颈椎、胸椎DR：C2／3椎间隙稍窄，胸10椎体裂椎畸形（蝴蝶椎）（见图3）。上腹部CTA：肝脏形态改变，脾动脉多发瘤样扩张；肝硬化，门脉高压，巨脾。单基因遗传病基因检测报告（检测方法：芯片捕获高通量测序方法获知缺失区域，qPCR方法对缺失区域进行验证）：JAG1基因的疑似致病突变EX1＿26DEL（Het），经过基因检测验证报告确定该基因突变存在。

图1 箭头处角膜后胚胎环

图2 牙齿色素沉着并多个牙齿断裂脱落

2 讨论

Alagille综合证（ALGS）又称先天性肝内胆管发育不良征，是一种累及多系统的显性遗传性疾病。临床表现为胆汁淤积伴瘙痒和小叶间胆管减少，先天性心脏病、轻微椎体分割异常、特征性面容、角膜后胚胎环，以及肾脏发育不良等［1］。病因是JAG1基因（20p12）或者NOTCH2基因（1p13）突变导致共同Notch信号通路缺陷，约90%的ALGS由编码JAGGED1的JAG1基因突变或缺失所引起，导致1型ALGS，常符合经典ALGS临床特征，约1% 由NOTCH2基因突变导致2型ALGS，常有肾脏病变及胆管稀疏，而较少出现骨骼畸形及面部特征，不完全符合传统诊断标准［2～4］。JAG1基因突变所致1型ALGS常为新发突变。该病例家族中无类似病史，考虑其基因突变为新发突变。

ALGS患者慢性胆汁淤积发生率高达95%，在出生后3个月内甚至新生儿期大部分患儿即开始出现胆汁淤积并逐渐发展，出现黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便及高脂血症，常有肝脾肿大，胆红素随年龄增长有下降趋势，很少发生肝硬化。肝脏病理表现为小叶间胆管缺乏。心血管异常（90%）表现常见肺动脉狭窄，肺动脉病变多单发，也可与其他心脏病变同时出现，其中周围肺动脉和肺动脉瓣狭窄占67%，法洛四联症占16%［5－6］。ALGS患者出现蝴蝶椎的发生率占80%［7］，骨骼异常通常无明显症状，一般在X线检查时发现，发生原因是骨质发育障碍和骨质流失，具体表现为脊柱畸形，偶尔出现椎体融合、隐性脊柱裂等，除脊柱病变外，少数患者表现为四肢骨骼病变。特殊面容占95%［8］表现为前额宽阔，眼睛深陷，眼距增宽，有时可见睑裂上斜、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜头状、尖下巴，上述特点使得脸呈倒三角形。眼部异常可见于90%的ALGS患者中，以角膜后胚胎环最常见，多发生于角膜内皮和葡萄膜（虹膜）小梁网［9］，但这种角膜后胚胎环可发生在15%正常人群中，70%发生在22q11缺失综合征的患者中［10］。此外，眼部异常还可影响到角膜、结膜、视网膜、视神经盘等，可出现视网膜萎缩、黄斑发育不良，角膜巩膜发育不全等，因此各种眼科症状都有可能发生。其他表现包括肾脏病变（40%），生长发育迟缓（50%），胰腺功能不全等，而口腔问题常常依赖于肝脏的疾病状态，由于胆汁长期淤积导致牙釉质混浊、矿质过少和牙齿的色素沉着等病变。［11，12］

经典的ALGS诊断标准：慢性胆汁淤积、心脏疾病、骨骼异常、眼部异常和面部特征等五条标准满足三条即可诊断［13］，具体见表1。结合家族史、病理、基因检测，Kamath等［14］和 Guru等［15］提出了修订的 AGLS诊断标准（见表1）。随着基因诊断的进展，越来越多患者可通过基因检测来明确诊断。

表1 修订的ALGS诊断标准

治疗：目前尚无病因治疗措施，以对症支持治疗为主，加强营养有利于生长发育改善。其最终预后取决于肝脏和心脏疾病的严重程度。若出现肝硬化失代偿可考虑肝移植。Lee等［16］对9例ALGS儿童进行肝移植手术，活体肝移植后的5年期和20年总生存率分别为88．9%和77．8%。

该患者自出生开始发病，呈典型临床表现，基因检测出JAG1基因突变，诊断JAG1基因突变致Alagille综合征明确。因该病为常染色体显性遗传病，但患者家族中无相关病史，考虑为妊娠过程中胎儿基因产生突变导致发病。该病发病率极低，亦因基因检测条件所限，诊断率极低，国内报道也较少，造成就诊过程中多次误诊。因此，儿科医生及肝病医生应予重视。

［1］中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会、中华医学会感染病学分会．胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）［J］．胃肠病学，2016，21（1）：39－49．

［2］Leonard LD，Chao G，Baker A，et al．Clinical utility gene card for：Alagille syndrome（ALGS）［J］．Eur JHum Genet，2014，22（3）：1－4．

［3］Vozzi D，Licastro D，Martelossi S，et al．Alagille syndrome：a new missensemutation detected bywhole-exome sequencing in a case previously found to be negative by DHPLC and MLPA［J］．Mol Syndromol，2013，4（4）：207－210．

［4］Kamath BM，Bauer RC，Loomes KM，et al．NOTCH2 mutations in Alagille syndrome［J］．JMed Genet，2012，49（2）：138－144．

［5］Emerick KM，Rand EB，Goldmuntz E，etal．Features of Alagille syndrome in 92 patients：frequency and relation to prognosis［J］．Hepatology，1999，29（5）：822-829．

［6］McElhinney DB，Krantz ID，Bason Let al．Analysis of cardiovascular phenotype and genotype-phenotype correlation in individuals with a JAG1 mutation and／or Alagille syndrome［J］．Circulation，2002，106（7）：2567-2574．

［7］Sanderson E，Newman V，Haigh SF，et al．Vertebral anomalies in children with Alagille syndrome：an analysis of50 consecutive patients［J］．Pediatr Radiol，2002，32（3）：114-119．

［8］Alagille D，Estrada A，HadchouelM，etal．Syndromic paucity of interlobular bile ducts（Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia）：review of 80 cases［J］．JPediatr，1987，110（2）：195－200．

［9］Mozhgan Z，Bita G，Mahmood H，et al．Paucity of intrahepatic bile ducts in neonates：the first case series from iran［J］．Iran JPediatr，2013，23（1）：65－70．

［10］McDonald-McGinn DM，Kirschner R，Goldmuntz E，et al．The Philadelphia story：the 22q11．2 deletion：reporton 250 patients［J］．Genet Couns，1999，10（1）：11-24．

［11］Olczak－Kowalczyk D，Paw lowska J，Kowalczyk W．Oral health status in children with chronic liver disease［J］．J Stoma，2011，64（10）：760－774．

［12］Berniczei-Royko A，Chalas R，Mitura I，et al．Medical and dental management of Alagille syndrome：a review［J］．Med Sci Monit，2014，20：476－480．

［13］Witt H，Neumann LM，Grollmuss O，et al．Prenatal diagnosis of Alagille syndrome［J］．J Pediatr Gastroenterol Nutr，2004，38（1）：105－106．

［14］Kamath BM．Alagille syndrome［M］．In：Suchy FJ，Sokal RJ，Balistreri WF，editors Liver Disease in Children．3rd ed．New York：Cambridge University Press，2007：326－345．

［15］Guru Murthy GS，Rana BS，Das A，et al．Alagille syndrome：a rare disease in an adolescent［J］．Dig Dis Sci，2012，57（11）：3035－3057．

［16］Lee CN，Tiao MM，Chen HJ，et al．Characteristics and outcome of liver transplantation in children with Alagille syndrome：a single-center experience［J］．Pediatr Neonatol，2014，55（2）：135－138．

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．019

2017－03－24 编辑：吴辉坤）