何 清 聂 广

广东省深圳市第三人民医院中西医结合科 （广东深圳，518112）

·专 论·

HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗的几个问题

何 清 聂 广

广东省深圳市第三人民医院中西医结合科 （广东深圳，518112）

1 定义与诊断

1．1 定义 由于病因不同，东西方学者对于慢加急性肝衰竭（ACLF）定义和诊断存在较大差异。欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心（EASL-CLIF）的指南，将其定义为肝硬化患者发展的以急性失代偿、器官衰竭和高短期死亡率为特点的临床综合征；而亚太地区肝脏研究协会（APASL）定义为：对于具有代偿性肝硬化或非肝硬化慢性肝病患者基础上的急性直接肝脏损伤（嗜肝性病毒感染、活动性饮酒或药物诱导的肝损伤）所导致的肝衰竭。鉴于此，目前认为，不同ACLF定义下所选择的患者群体有所不同（图1）［1］。

图1 不同ACLF定义选择的患者群体不同［1］

1．2 病理学诊断 一般把病理学诊断作为金标准。东方型（以HBV感染为主）慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化基础上出现的大块、亚大块坏死病理特征［2］，西方型（以酒精性为主）表现为酒精性肝纤维化、肝硬化基础上出现酒精性肝炎病理特征［3］。具体划分如下：①HBV慢性肝炎基础上慢加急性肝衰竭：病理发现不同程度的界面性肝炎或肝纤维化，只要任何一个肝小叶内发现坏死面积1／3～2／3的亚大块或 ＞2／3的大块坏死即可诊断。②HBV相关肝硬化基础慢加急性肝衰竭：病理发现假小叶结构，肝移植或尸肝整体解剖或大块肝脏病理发现超过15%范围的肝实质亚大块（15%～90%）或大块（＞90%）肝坏死［2，4］。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的细胆管淤胆和以ck7免疫组化染色阳性为特征的肝祖细胞旺盛再生。③酒精性慢加急性肝衰竭：目前尚未找到特征性病理表现，一般认为符合以下4条即可诊断：a．病理发现肝纤维化或肝硬化结构；b．并符合酒精性肝炎的病理诊断标准（如肝细胞气球样变性、Mallory小体、脂肪变性等典型特征）［5］；c．明显的细胆管淤胆；d．肝祖细胞明显增生（ck7免疫组化染色阳性细胞明显增加）。

1．3 临床诊断 由于组织学标本取样困难，临床诊断更为重要。

1．3．1 APASL标准（2004年制定并在 2014年修订）［6］①黄疸（TBil≥5mg／dl）；②凝血障碍（国际标准化比率（INR）≥1．5或PTA＜40%）；③在无论有无慢性肝病（包括肝硬化）史的患者中，肝衰竭发生于腹水和／或脑病产生4周内。此标准基于专家共识，未经过多中心、前瞻性、大规模队列的验证。

1．3．2 中国标准［7］：①黄疸迅速加深，血清 TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17．1μmol／L；②出血倾向，PTA≤40%（或 INR≥1．5），并排除其他原因者；③失代偿性腹水；④伴或不伴有肝性脑病；⑤极度乏力，有明显的消化道症状。

1．3．3 EASL-CLIF联盟标准（形成于 2013年）［8］①发生于肝硬化急性失代偿患者（入院30天内曾出现失代偿表现）；②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）；③或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I～II度肝性脑病。该项标准来源于欧洲29个肝病中心、为期9个月、入组1343例患者的前瞻性研究。在观察性队列研究中为最高等级的循证依据。

1．3．4 世界胃肠病组织（WCG）标准（2014年制定，基于有循证依据支持的欧洲CLIF-OF标准，但考虑到东方存在大量的非肝硬化人群）［9］：①发生于慢性肝炎非肝硬化以及肝硬化人群（肝硬化人群包括代偿与失代偿患者）；②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）；③或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I～II度肝性脑病（脏器衰竭诊断标准根据CLIF-OFs评分）。

2 分期与分级

2．1 分期 从慢性重症肝炎到慢加急性肝衰竭，我国学者一直有个早、中、晚的分期标准［7］，但实际上是病情轻中重程度的分级标准。我们曾经提出了一个不同的分期方案［10］，今与高志良教授的方案［11］合并如图2。不同分期具有不同的病理生理学特点，通过分期可以明确疾病发生、发展的过程，见图3。并有利于采取针对性干预策略。

图2 HBV相关慢加急性肝衰竭的分期图

2．1．1 坏死期 相当于慢加急性肝衰竭前期（Pre-ACLF），病理生理学特征是过度炎症反应，或称之为细胞因子风暴，大量肝细胞坏死是过度炎症反应的结果。中医病机为正邪交争，气血两燔。

2．1．2 平台期 相当于慢加急性肝衰竭早中期，以免疫抑制、器官功能紊乱为病理生理学特征，中医病机为邪溃正损。过度炎症反应之后，会促使机体免疫系统向过度的代偿性抑炎反应综合症（CARS）过渡［2，12］，导致系统性免疫抑制，表现为抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNF-a水平降至正常，且免疫细胞分泌TNF-a能力明显下降，外周血单核细胞的抗原提呈能力明显降低。此期最大的风险是感染，患者常常因为感染而导致疾病急转直下，进入终末期。

2．1．3 终末期 相当于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭为病理生理学特征，中医病机为阴阳离决。

2．1．4 恢复期 经过漫长的拉锯战，此期以肝细胞再生活跃为病理生理学特征，中医病机为邪衰正复。

图3 HBV-ACLF不同分期的病理生理学特征和基本病机图

坏死期和平台期是影响本病发生、发展的两个关键节点。如果应对得力，措施恰当，对降低HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）发生率，提高生存率至关重要。

2．2 分级

2．2．1 欧洲标准［8］对按照 CLIF-OF诊断的慢加急性肝衰竭患者，通过衰竭脏器的数量将患者分为慢加急性肝衰竭I级、II级和III级。其中ACLF I级为单个脏器衰竭合并肾、神经损伤或者单个肾衰竭。

量化评分［13］：CLIF-C ACLFs＝10×［0．33×CLIF-OFs＋0．04×Age＋0．63×Ln（white-cell count）－2］。该项评分对慢加急性肝衰竭的严重程度进行量化评分，可以作为肝移植等候的一种有效排序方法，同时也是评价药物对慢加急性肝衰竭治疗有效性的一种量化评价指标。该标准和量化评分系统源于如下规定：①肝衰竭：总胆红素（TBil）＞12mg／dl；②凝血系统衰竭：INR ＞2．5；③肾衰竭：血肌酐（Cr）＞2mg／dl；④神经系统衰竭：III度或以上肝性脑病；⑤循环系统：需要升压药维持血压；⑥呼吸系统：维持SaO2＞90%需要床边最高氧流量的氧气吸入或需要辅助呼吸。见表1

2．2．2 中国标准（移植于早、中、晚期划分方案）［7］①PTA 30%～40%，为轻度；② PTA 20%～30%，为中度；③PTA＜20%为重度。该分级为专家共识，未获得循证依据支持。同时只以凝血系统的严重度来评价整体的疾病，未考虑到肝外其他重要脏器衰竭对疾病严重度的影响。

3 分型辨证与分期辨证

3．1 分型辨证由来 目前“中医辨证与西医辨病相结合”已经成为中西医结合和中医临床诊疗的基本模式。自古以来，对于外感病的辨证，祖国医学一直倾向于分阶段论治，如六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证等等。为什么在“中医辨证与西医辨病相结合”诊疗模式时，选择了分型辨证呢？

1962年许自诚、张大钊和李瑞臣3人主笔完成的《从脏腑学说来看祖国医学的理论体系》一文，先后在《人民日报》、《健康报》、《光明日报》、《中医杂志》和《中国建设》发表，随后爆发了“中医理论体系核心”问题的大讨论。虽然各种观点并未统一，但“脏腑学说是中医理论体系的核心”这一观念在“西学中”队伍中被广泛接受。

表1 EASL-CLIF联盟制定的脏器衰竭量化评分系统

1973年，沈自尹院士在姜春华教授学术观点的基础上，提出《“辨病与辨证相结合”是中西医结合的初步途径》，此后以“分型辨证”与“西医辨病”相结合的模板，开展了临床和基础两个方面“中西医结合”研究，探讨“证候”的规范化和客观化（证本质），并且在随后的标准化过程中一统天下。

但是，这种以八纲辨证与脏腑辨证为主体的“分型辨证”模式，在临床应用尤其是传染病诊疗过程中，逐渐暴露出内在局限性［14］：

3．1．1 去理论化倾向 违背古代“外感宗六经（辨证，含卫气营血、三焦辨证等），杂病宗脏腑（辨证）”的训示，抛弃病程研究，忽视病机分析，从而无法针对传染病的不同阶段辨证论治，而且无法判断其预后转归；将祖国医学辨证论治的精髓弄成了跳来跳去的疾病表象的排列组合，毫无规律性可言。

3．1．2 规范化困境 为什么一种疾病可以分为3型、5型、8型、10型，甚至20型、30型？原因在于：①现有的分型标准来源于卫气营血辨证、三焦辨证、脏腑辨证、气血津液辨证、八纲辨证等等，标准越多，随意性越大；②证型划分缺乏本质界限，兼夹证（如临床最常见的湿热证本身就是一种兼夹证，而湿、热多少又能进一步划分）的排列组合可以无穷大；③目前的分型标准是一种理想化的主观规定，看起来界限分明，实际上脱离临床现实，临床上的单一证型并不存在。传染病诊疗中尤其是重症患者，大多数患者本虚标实、病因夹杂，很难通过某一证型截然分开。如HBV-ACLF患者都是本虚标实（毒、瘀、虚交叉重叠）的复合证型，即使肝肾阴虚型、脾肾阳虚型，还应该掺杂有毒和瘀的表现。事实上，规范化的重要任务之一就是减少随意性，目前的混乱状态恰恰是规范化过程中值得克服的主要弊端。

3．1．3 客观化困境 基于缺乏逻辑自洽性的分型辨证，其“证候客观化”（证本质）研究也长期陷入困境，无法获得客观公认的证候学诊断指标（离散率高）。

3．1．4 临床困境 姜春华教授早就发现“当某些疾病造成了阴虚，而疾病已经过去（如热性病），这时用补阴养阴药很有作用。如果疾病仍然存在，如癌、肺结核、肝硬化腹水等，这些疾病所致的阴虚，用补阴养阴药，其纠正作用就很不理想。”进一步说明，分型辨证并不能揭示疾病的本质特征，而临床上仍然需要探讨新的思路和方法。因此，“分型辨证”是“中医辨证与西医辨病相结合”的最初产物，也是标准化过程中的仓促选择。今天我们深入分析与评价“分型辨证”在传染病辨证体系应用过程中的功过得失，会发现它自身存在的一些深层问题：①祖国医学有那么多的辨证方法，分型辨证是如何成为各科疾病包括传染病“辨病与辨证相结合”的唯一选择，而一统天下的？②分型辨证能否全面反映祖国医学的辨证论治优势，是否存在某些难以克服的理论困惑？③能否根据不同疾病不同疾病类型探讨新的辨证论治模式？

3．2 传统分期（阶段）辨证的缺陷 事实上，当年抛弃《伤寒论》和《温病学》的六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证，也是由其内在局限性所决定。

3．2．1 疾病分类不够确切 由于病原学、病理学、发病学研究的欠缺，无法对外感病进行科学的疾病分类：①《伤寒论》虽然将外感病按六经分证，但基本上是对整个外感病笼统而言，而缺少病种的概念；②“温病学”虽然对四时温病进行了风温、春温、暑温、湿温、秋燥、伏暑等分类，但其模型的精细程度、可操作性与临床实际还有较大差距，难以高效指导当代传染病诊疗。

3．2．2 临床特征把握不足 在明确疾病分类的前提下，分型（个体差异）、分期（病程演变）和分级是感染病最重要的临床特征。由于古代医家缺乏临床研究与基础研究的明确分工，以及医师个体化从业的方式、缺乏数理统计和临床流行病学的介入的资料搜集方法等原因，难以对某一疾病进行集中而深入地观察和研究。因此，既不能把握每一种感染病（外感病）的分型、分期和分级，也无法归纳所有外感病总体临床特征。

3．2．3 辨证模型模糊粗糙 一般说来，诊断模型应用的实效性与所揭示普遍性成正比，模型的常规应用越普遍，实效性（或可操作性）越强；模型应用的变数越大，实效性越差。从模型设计看，设计越严密（参数越多，操作规程越严格）、精细，可操作性越强，越容易规范化；设计得越粗糙，越简单，变异性越大，可操作性越差。由于缺乏以上研究，古代医家只能凭借医家的个体感悟，临时套用“六经”、“卫气营血”、“三焦”等模糊概念作为辨证模型，应用起来不得不忙碌于临床“变数”的处理。

3．2．4 临床应对的“变数”处理 在“六经辨证”中，除关于“六经”概念的繁杂纷争，莫衷一是（什么都包括了的理论或概念，可能就什么也说不清）难以构成确切的操作规程外，关于六经传变的观点也纷沓杂至。后世医家把“太阳→阳明→少阳→太阴→少阴→厥阴”称之为“循经传”，把不以此序的传经称之为“越经传”（“越经传”中的表里两经相传者为“表里传”），以此来解释临床上碰到的复杂多变的演变特点。有人搜集了《伤寒论》的所有条文，归纳其传经规律为：①太阳之邪可传诸经；②阳明之邪不再传经；③少阳之邪可传阳明、太阴；④太阴之邪可传少阴；⑤少阴之邪可传厥阴；⑥脏邪还腑，阴病出阳。关于“伤寒日传一经”之说，有人指出《伤寒论》自身的修正：“伤寒一日有传经者”，“伤寒二三日也有不传经者”。有人探讨了《伤寒论》中的本证、兼证、变证、类似证、坏证、复证、经证、腑证内涵和意义，最终认定“要判断是否传经，欲传何经，要点在‘观其脉证’，有该经证，即知邪已传该经。”为什么要出现这么多的附加条件？为什么最后不得不“观其脉证，知犯何逆”？就是因为“六经传变”仍然不能揭示外感病的发生发展规律，不能用这一规律来辨别外感病的阶段性变化。

在“卫气营血辨证”中，尽管有“顺传”、“逆传”、“合病”、“并病”等对常规的“卫气营血传变”修饰，但仍然难以用一种简单的模型来解释种类繁多、表现各异的外感病临床过程。要提高临床辨证的准确性，必须根据每个病种或一类疾病的临床特征进行深入研究，以便获得高效、切实可行的辨证模型来指导临床。

不同疾病具有明确不同的临床经过，笼统辨证的结果只能使模型顾此失彼，变数过大。这种模型应用的“常”与“变”，看起来是让我们充分掌握灵活性与原则性的辨证关系，实际上从另一方面反映了模型的粗糙和笼统。

3．2．5 标准化研究无法进行 作为个体化技艺，缺乏众多的技术参数，就需要像庖丁解牛那样熟能生巧，但每个人的掌握情况差异很大，因而难以进行规范化培训（模型的粗糙难以进行规范化培训，后学者各以心悟，易于牵强附会，如“六经”的解释千奇百怪）；而作为标准化技术，可操作性强的模型就需要涉及众多有关操作的方方面面，需要细致而精确的参数，增加其操作的可重复性，从而易于进行规范化培训。

3．3 时代对辨证模式要求

3．3．1 与现代诊疗实际接轨 鉴于现代传染病诊疗早已超出中医药独立干预的时代，新的辨证模式则必须考虑：①传染病学的理论体系和诊疗模式对中医药干预的现实需要；②现代传染病的临床管理模式对中医药干预的制约性；③西医诊断、治疗措施对患者机体和心理的影响以及患者对中医药接受程度；④传染病医师（包括西医院校医疗系的毕业生）接受的简单性和可操作性（体现着两种医学临床和理论融合的程度）。

3．3．2 与中医理论思维接轨 在西医对传染病临床研究的基础上，体现出中医药的理论思维，而不是如“辨证分型”的实用主义以及“去理论化”倾向，不分外感、内伤，所有的疾病（内外妇儿各科）都千篇一律、大同小异的几个分型，变来变去也不用什么道理可讲，更谈不上足够的理论阐述。

3．3．3 与传染病分类体系接轨 尽管传染病多按病原学分类，如病毒感染、立克次体感染、细菌感染、螺旋体感染、原虫感染、蠕虫感染、真菌感染等，但按传播途径分类与临床表现和疾病的发生、发展过程关系更为密切一些。本研究拟按呼吸道传染病（如流行性感冒、肺结核、腮腺炎、麻疹、百日咳等，为空气传播）、消化道传染病（如蛔虫病、细菌性痢疾、甲型肝炎等，为水、饮食传播）、血液传染病（如乙型肝炎、疟疾、流行性乙型脑炎、丝虫病等，为生物媒介传播）、体表传染病（如血吸虫病、沙眼、狂犬病、破伤风、淋病等，为接触传播）等等划分。

3．3．4 与疾病临床特征接轨 各种传染病或感染病都有其典型的临床特征，在发病类型、演变过程、病情轻重等方面既有共同的普遍规律，又有特殊的临床表现，存在着共性与个性、普遍性与特殊性的对立统一，根据临床表现的差异，可以将出疹性疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等等进行相应的归类，使其更接近于临床实际。

3．3．5 与西医干预过程接轨 中医辨证治疗的对象往往并非未经干预的单纯患者，例如肺结核、慢性乙型肝炎（含肝硬化）、丙型肝炎、艾滋病、细菌感染性疾病等等，病原学治疗是非常重要的前提。临床上，我们不仅首先要建议患者进行病原学治疗，因此也必须考虑病原学治疗前后的证候变化规律，以便形成相应的治疗措施。经历过病原学治疗、对症处理和支持疗法等干预后，疾病的证候与病因病机会有哪些改变？我们应该拿出大规模证候学调查之后的相关数据，从而制定符合临床实际的辨证模式和论治方案，否则就无法满足现代临床需要。

3．4 一种新的分期辨证模式 见图4。

图4 HBV-ACLF证候学研究的技术路线图

结合对HBV-ACLF的临床观察，我们提出了上述分期的推荐意见。事实上，不同疾病阶段的临床表现是由病机决定的，相当于现代医学的病理生理学特征。我们认为，主要病机决定该疾病阶段的主证，次要病机决定该疾病阶段的次要证候，兼夹病机决定该疾病阶段的兼夹证。

分型辨证则完全不同，人们常常将HBV-ACLF分为两虚两实4个证型，实证为毒热瘀结证、湿热蕴结证，虚证为脾肾阳虚证（阳气亏虚证）、肝肾阴虚证（肝肾精亏证），这在临床上是难以实现的。例如将实证分为湿热和瘀毒，实际上坏死期二者并存，只是稍有偏重，并无界限区分，凉血解毒化瘀为基本治法；阴虚、阳虚是患者体质特征，虽与药物干预、病后反应有关，但非决定因素，不是疾病的主要矛盾。然而，坏死期、平台期、终末期、恢复期之间具有明确界限可以区分，绝不会随意组合成三五个、七八个甚至几十个证型。鉴此，我们设计了本病用于分期辨证的证候学研究方案。

4 关于治疗

4．1 划分疾病阶段的治疗学价值 临床发现，这一分期方案（图2～3）对于临床治疗具有概括和提示作用。坏死期以过度炎症反应（或称“细胞因子风暴）为特征，采取免疫抑制的中西药物相互配合，如坏死前期使用短程激素，配合凉血解毒化瘀中药，可以减少HBVACLF的发生率和降低炎症反应的程度。平台期则以免疫低下、器官功能紊乱为特征，此时病情常常出现难以控制的感染使病情急转直下，从而发展到终末期（三个以上脏器衰竭）。通过益气温阳中药振奋正气，配合免疫增强剂可减少感染或提高其炎症干预效应，减少患者进展到终末期的比例。

4．2 “截断逆挽法”的应用探讨 祖国医学素重“未病先防，已病防变”；姜春华教授提出“早用清热解毒、早用凉血活血、早用通腑攻下”的“截断扭转法”［15］；钱英教授在此基础上，提出“截断逆挽法”防治慢性重型肝炎获得了较好疗效［16，17］；汪承柏教授重用赤芍治疗高黄疸和慢重肝［18］；杨大国教授进一步组方赤芍承气汤临床研究［19，20］，治疗组生存率等明显改善（P＜0．05～0．01）。

在此基础上，我院采用“截断逆挽法”治疗HBV-ACLF和HBV相关慢加急性肝衰竭前期（Pre-HBV-ACLF），旨在紧扣病机关键环节，抓主要矛盾，通过“截断”和“逆流挽舟”两大措施，已经在临床上取得了较好成绩。当然仍需要进一步通过多中心随机对照试验考核疗效完善治法，重点考核凉血解毒通腑法截断病情、减少慢加急性肝衰竭发生率；益气温阳育阴法振奋阳气、补体益用，以减少感染的发生率和提高其治愈率。

从中医理论看，坏死期外邪入里、正邪交争，当以重拳出击，顿挫邪气，“祛邪就是扶正”；平台期正气受损，邪气已衰，结合“火神派”的观点，当振奋阳气、鼓舞脏腑功能，并滋养肝体以促肝用（我们发现，此期即使存在湿热胶结不解仍可用生地等凉血活血，育阴生津，抑制坏死促新生），“扶正就是祛邪”。临床可见，着眼于本病不同时期的主要矛盾和关键病机，对提高疗效至关重要。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．001

专家简介：何清，男，54岁，主任医师，教授，硕士生导师。深圳市第三人民医院副院长，肝病中心主任。广东省肝脏病学会副理事长，广东省中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员，广东省医学会循证医学专业委员会常委，深圳市中西医结合学会肝病专业委员会主任委员，深圳市医学会循证医学专业委员会副主任委员。参与二项国家十一五、十二五子课题以及牵头深圳市肝病优势学科基金等课题，发表多篇SCI文章。在肝脏病理的临床应用以及循证医学系统评价等方面有较多的研究，曾获深圳科技进步二等奖一次。

2017－03－23 编辑：黄育华）