肖明中 邵冬珊Δ 刘璐 孟艳平 方俊 蒋满红 厉晶萍

1．湖北省中医院肝病科（湖北武汉，430074） 2．湖北省中医药研究院肝病研究所 3湖北省黄石市中医院 4．武汉巿672医院5．武汉市中医院

益气解毒法联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎气虚毒蕴证患者临床研究*

肖明中1．2邵冬珊1．2Δ刘璐3孟艳平4方俊5蒋满红1．2厉晶萍1．2

1．湖北省中医院肝病科（湖北武汉，430074） 2．湖北省中医药研究院肝病研究所 3湖北省黄石市中医院 4．武汉巿672医院5．武汉市中医院

目的：本研究旨在观察益气解毒法对恩替卡韦（ETV）治疗后的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）气虚毒蕴证患者的作用，为提高核苷类似物抗病毒治疗e抗原血清转换效果提供新的思路和方法。方法：将符合纳入标准的60例患者依照就诊先后时间和随机数字表分为治疗组（30例）、对照组（30例）。对照组ETV 0．5mg／次，1次／d，治疗组患者在对照组基础上加用益气解毒法中成药牛黄参胶囊，3次／d，2粒／次，疗程24周。对观察患者治疗前、中、后中医证侯进行量化积分和观察e抗原血清学转换率。结果治疗12周后，治疗组患者神疲乏力、少气懒言、胁肋隐痛、食欲不振等症状积分较治疗前明显下降（P＜0．05），而对照组患者相关症状改善不明显（P＞0．05）；治疗24周后治疗组患者神疲乏力、少气懒言、胁肋隐痛、食欲不振等症状积分明显低于对照组（P＜0．05）。治疗24周后治疗组中医证侯总积分为（12．84±1．08），对照组为（24．62±1．25），治疗组明显低于对照组（P＜0．05）。24周后治疗组发生 e抗原血清学转换的患者4例，发生率为13．3%，对照组1例，发生率为3．3%。24周时治疗组患者的HBsAg定量中位水平从治疗前的6700U／mL（四分位数间距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位数间距2844 U／mL），差异有统计学意义（P＝0．006）。HBeAg定量中位水平从治疗前的11．76U／mL（四分位数间距197．3U／mL）下降到7．25U／mL（四分位数间距132．48 U／mL），差异无统计学意义（P＝0．336）。结论：益气解毒法能明显改善 ETV治疗后的HBeAg阳性CHB气虚毒蕴证患者的中医临床症状和体征，能够提高CHB患者e抗原血清转换率。

益气解毒法；HBeAg阳性慢性乙型肝炎；气虚毒蕴证；临床研究

HBeAg阳性CHB患者经过核苷类药物抗病毒治疗后，大部分患者的HBV和肝功能指标均能得到较好的控制，核苷类药物长期治疗HBeAg阳性CHB患者e抗原血清学转换率仅为22%～31%［1］，虽然最大限度地控制了病毒，但不能彻底清除，患者也就没有停药指征，在长期抗病毒的治疗过程中，虽然实验室的检测指标是处在正常范围值内，但患者仍存在有各种不适的临床症状，影响其生活质量和预后。我们对60例恩替卡韦（ETV）治疗的HBeAg阳性CHB患者采用益气解毒法中药进行治疗，观察其对患者的作用，以期通过改善患者中医证候达到临床治疗目标。

1 资料与方法

1．1 一般资料 60例患者均为2014年8月－2016年12月湖北省中医院门诊和住院患者，按就诊时间，采用随机数字表随机分为治疗组和对照组各30例，两组病例在性别、年龄、病程、服用ETV疗程方面经统计学分析差异均无显著性意义（P＞0．05），具有可比性，见表1。本研究方案经湖北省中医院伦理委员会批准，所有入组患者均签取知情同意书。

1．2 诊断标准 参照2010年12月中华医学会肝病学会分会和中华医学会感染病学分会共同修订的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］制定。既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现检查结果可诊断为HBeAg阳性CHB；符合口服核苷（酸）类似物条件者。中医辨证参照1991年天津全国中医药学会肝病专业委员会《病毒性肝炎中医辨证标准（试行）》［3］结合以往研究拟定气虚毒蕴证诊断标准如下：主症：神疲乏力，少气懒言，脘腹痞满，舌淡苔薄白边有齿印。次症：胁肋胀痛，遇劳加重，大便溏泄，面色晦暗；脉细弦。具备主症或主症中3项及次症中1项则可诊断。

1．3 纳入标准 凡确诊为HBeAg阳性CHB，经恩替卡韦片治疗且疗程满24周及以上、目前仍为HBeAg阳性，HBeAb阴性、年龄为（16～65）岁、中医辨证符合气虚毒蕴证者。

1．4 排除标准 ①合并有HCV、HIV、HDV感染者。②合并脂肪性、酒精性和遗传代谢性肝病，失代偿性肝病及与自身免疫相关的疾病者。③合并有心、脑、肾、或其他器官并发症及精神疾病患者。④血清甲胎蛋白＞400 ng／L或肝影像学显示为占位性病变者；⑤HBV DNA病毒变异者；⑥依从性差或因各种原因未完成疗程者，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。

1．5 研究方法

1．5．1 治疗方法 对照组患者口服 ETV0．5mg／次，1次／d。治疗组患者在对照组治疗的基础上，加用益气解毒法组方的牛黄参胶囊（牛黄参胶囊由武汉健民大鹏药业公司提供。规格：0．25g／粒，100粒／瓶。批号：20140908WH0201），2粒／次，3次／d，温开水送服。

1．5．2 观察疗程 以治疗12周为1疗程，两组患者均治疗观察2个疗程（24周）。

1．5．3 观测指标 于治疗前、中、后期记录两组患者中医症状、体征积分、e抗原血清学转换率。参照《中药新药临床研究指导原则》有关标准，制定临床症状、体征分度与记分标准，主症按0、2、4、6分计分统计，次症按 0、1、2、3分计分统计。

1．6 统计学方法 所有数据均应用SPSS19．0统计软件进行统计学处理。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布计量资料用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布采用中位数（四分位数间距）表示。符合正态分布的计量资料数据组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用秩和检验。P＜0．05表示有差异显著意义。

2 结果

2．1 两组患者血清HBeAg阴转率的情况 见表2。

表2 两组患者治疗后HBeAg阴转率的比较 ［n（%）］

2．2 两组患者中医证侯总积分情况 见表3。

表3 两组患者中医证侯总积分比较 （±s）

表3 两组患者中医证侯总积分比较 （±s）

与本组治疗前比较，△P＜0．05；与对照组治疗后比较，*P＜0．05

组别 n积 分治疗前 治疗后治疗组 30 36．82±2．34 12．84±1．08△*对照组 30 32．64±2．26 24．62±1．25△

2．3 治疗24周患者临床疗效判断情况 治疗24周时，所有患者均继续维持生化学和病毒学应答，肝功能正常。HBV DNA低于检测下限。24周时30例联合治疗组患者的HBsAg定量中位水平从治疗前的6700U／mL（四分位数间距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位数间距2844 U／mL），差异有统计学意义（Z＝－2．728，P＝0．006）。HBeAg定量中位水平从治疗前的11．76U／mL（四分位数间距 197．3U／mL）下降到 7．25U／m L（四分位数间距132．48 U／mL），差异无统计学意义（Z＝－0．961，P＝0．336）。

表4 两组患者治疗前后中医临床症状积分情况比较 （±s）

表4 两组患者治疗前后中医临床症状积分情况比较 （±s）

与治疗前比较，*P＜0．05；与对照组比较△P＜0．05

组别积 分乏力 少气懒言 脘闷腹胀 胁肋隐痛 食欲不振 大便稀溏 恶心呕吐治疗组（n＝30）治疗前 8．17±0．48 7．01±0．68 5．43±0．78 5．18±0．98 6．02±1．68 1．28±0．62 1．83±0．84治疗12W 3．25±0．24*2．32±0．10* 3．21±0．92 1．64±0．21*3．27±0．56* 1．02±0．42 1．68±0．23治疗24W 2．01±0．48*△ 1．31±0．08*△ 2．67±0．02*1．46±0．11*△ 1．03±0．24*△ 1．05±0．24* 1．43±0．04*对照组（n＝30）治疗前 7．23±0．46 6．98±0．60 4．60±0．76 4．13±0．52 5．88±1．82 1．56±0．60 2．08±0．27治疗12W 6．07±0．86 5．98±0．54 4．77±0．82 4．02±0．14 4．98±0．68 1．66±0．46 1．98±1．20治疗24W 6．96±0．56* 5．30±0．56 3．97±0．08* 4．24±0．45 4．02±0．43*1．24±0．36* 1．86±0．68*

2．4 两组患者治疗前后中医临床症状积分情况 见表4。

3 讨论

HBV侵入人体，导致淋巴细胞介导免疫损伤产物、抗原抗体免疫复合物、免疫因子等产生使人体免疫功能损伤。中医认为邪气伏藏，蕴久为毒，毒而为害。毒之为患有二端，既有湿热毒邪缠绵羁留损伤正气，造成“因病而虚”；又有正气不足致毒邪难去，造成“因虚而病”。且病变始终以肝胆脾胃为中心，迁延而难愈［4］，患者从感染HBV到发病后抗病毒治疗，HBV虽然抑制，但e抗原仍无法实现血清学转换这一节点来看，其中医的病机为本虚标实，邪毒内蕴，脾气虚弱，孰胜孰负，病之向背。此时期的CHB患者虽然HBV病毒抑制，肝功能正常，但临床中仍有部分患者出现有乏力、胁痛、腹胀、神疲懒言、纳呆食少、口干口苦等的临床症状，我们认为可归为中医“热毒”、“温毒”、“疫毒”、“阴毒”的诸毒之说［5］，其临床症状的表现就是邪正斗争的反映。

气虚毒蕴是慢性乙型肝炎患者的重要病理过程，常出现在HBeAg阳性CHB患者中，也常贯穿整个疾病过程。益气解毒法是为正治，取体外培育牛黄与西洋参配伍组方，名“牛黄参胶囊”。牛黄归心肝二经，味苦、性凉，有清热解毒，熄风止痉，化痰开窍的作用。《神农本草经》有“牛黄是百草之精华，世之神物，诸药莫及”的记载，在我国药用已有3000多年历史；西洋参归肺脾二经，其性味甘寒微苦，具有“补气养阴，清热生津”的功效。二药配伍具有清肝利胆，益气解毒，养阴生津的作用。现代临床运用的是人工牛黄，其主要成分为胆酸、胆红素、脱氧胆酸、多种微量元素、类胡萝卜素及多种氨基酸等［6］。体外培育牛黄是模拟牛胆结石的生成原理，人工合成的牛黄代用品，其药效完全可与天然牛黄等同使用，其主要成分牛磺酸可以提高单核吞噬细胞的吞噬功能，对免疫功能有一定的促进作用［7］。韦新等研究也证实牛磺酸能显著减轻四氯化碳所致大鼠肝纤维化程度，降低大鼠血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、透明质酸、层粘蛋白水平［8］。西洋参的活性成分主要为皂苷、多糖和黄酮等。最新药理实验证明其对免疫系统、心脑血管系统、内分泌系统有影响，包括抗癌、抗疲劳、抗缺氧、调节免疫、抗病毒和保护肝脏等作用［9］。

我们的观察结果提示，恩替卡韦联合牛黄参胶囊在改善HBeAg阳性患者主要症状、证侯方面优于单纯西药抗病毒治疗，联合用药12周即能有效控制、缓解食欲不振、神疲懒言、纳呆食少等症状，24周时患者主要症状、体征积分和中医证侯总积分显著降低，其e抗原血清转换率也较对照组高。从中医理论来认识核苷（酸）类抗病毒药物的作用点只是针对外邪，而不能清除毒之所害，而益气解毒法联合恩替卡韦治疗起到了扶正祛邪，标本同治之效。益气解毒法对中医证候的改善作用可以促进CHB患者e抗原血清学的转换，HBsAg和HBeAg值的下降，这是对抗病毒治疗患者的优化和个体治疗方案的有益探索。

［1］王贵强，王福生，成军，等．慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）［J］．临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941－1960．

［2］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］．中国肝脏病杂志（电子版），2011；3（1）：40－56．

［3］中国中医药学会内科肝病专业委员会．病毒性肝炎中医辨证标准［J］．中医杂志，1992，33（5），295．

［4］邵冬珊，蒋满红，姚欣．从三焦湿热相火论治慢性肝病的体会［J］．中国中医药现代远程教育．2014，12（22）：138－140．

［5］邵冬珊，蒋满红．辨证治疗急黄一得［J］．中医药通报，2013，12（5）：54－55．

［6］闫焕，赵文静，常惟智．牛黄的药理作用及临床应用研究进展［J］．中医药信息，2013，30（2）：114－116．

［7］刘丽萍．熊去氧胆酸治疗肝脏疾病的作用机制和临床应用进展［J］．解放军药学学报，2004，20（4）：283－285．

［8］韦新，梁健，毛德文，等．牛磺酸对大鼠肝纤维化形成的影响［J］．中国中西医结合消化杂志，2004，12（1）：6－7．

［9］赵玉珍．西洋参茎叶皂甙对大鼠实验性肝损伤的影响［J］．中成药，2003，22（3）：219－220．

Clinical study on Qi deficiency and toxin retention in entecavir treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the M ethod of Yiqi Jiedu

XIAO Ming－zhong1．2，SHAO Dong－shan1．2Δ，LIU Lu3，etal．1．Departmentof Hepatology，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine（Wuhan Hubei，430074）china．

Objective：To investigate the correlation on Qideficiency and toxin retention in entecavir treatmentof HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the Method of Yiqi Jiedu．Methods：Total60 patientswhomet the inclusion criteriawere divided into treatmentgroup（30 cases）and control group（30 cases）according to the visiting time and random number table．The control group according to the original treatment regimen unchanged（ETV 0．5mg oral，1 times／day），the treatmentgroup on the basis of the controlgroup，plus Qidetoxification herbs（Niu Huangcan capsule，3 times a day，2 pills each time），the course of treatment for 24 weeks．The TCM Syndromes of two groups were quantified and observed a；nd the seroconversion rate of e antigen was observed before，during and after treatment．Results：After 12 weeks of treatment，the symptom scores in the treatmentgroup were lower than before treatment（P＜0．05），while the control group has no obvious improvement（P＞0．05）；after 24 weeks of treatment，symptom score of treatment group was significantly lower than the control group（P＜0．05）；the total score of TCM syndrome in treatmentgroup（12．84＋1．08）was lower than thatof the controlgroup（24．62＋1．25）（P＜0．05）．4 patientswith e antigen seroconversion occurred in the treatmentgroup，with a rate of13．3%and 1 cases in the control group，with a rate of3．3%after 24 weeks treatment；HBsAg quantitative treatment in patientswith amedian level from 6700U／mL before treatment（four percentile interval3433 U／m L）down to5577．5U／m L（the four percentile interval2844 U／mL），the differencewas statistically significant（Z＝2．728，P＝0．006）．The median level of HBeAg quantification decreased from pretreatment 11．76U／mL（four quantile interval197．3U／mL）to 7．25U／mL（four quantile interval132．48 U／mL），with no statistically significant difference（Z＝0．961，P＝0．336）．Conclusion：Yiqi Jiedu Decoction could obviously improve the clinical symptoms and signs of ETV in HBeAg positive CHB patientswith Qi deficiency and toxin retention syndrome．At the same time，it could improve the seroconversion rate of E antigen in patientswith chronic hepatitis B．．

the Method of Yiqi Jiedu；chronic hepatitis B patientswith HBeAg positive；Qideficiency and toxin retention；Clinical study

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．006

国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题（No．JDZX2012055）；△通讯作者，E-mail：13627102730＠126．com

2017－05－08 编辑：吴辉坤）