曾敏婕 李鸿雁 瞿融 马世平

摘要：抑郁症是一种常见的情感障碍或心境障碍疾病，其发病机制与生物因素和环境因素密切相关，预计到2020年，抑郁症将成为全球第二大疾病，严重影响人类健康和发展。近年来越来越多研究表明神经发生和炎症在抑郁症发病中有重要作用，本文立足于炎症和神经发生这两个抑郁症常见的发病假说及两者联系作如下综述。

关键词：抑郁症、炎症、神经发生

一 抑郁症、神经发生、炎症简介

抑郁症：临床表现主要为显著而持久的情绪低落、思维混乱、对工作和生活失去兴趣等，严重者可产生自杀倾向。抑郁症现有发病机制假说主要集中于HPA轴功能亢进假说、炎症假说、单胺类假说、神经发生假说、可塑性假说等，抑郁症的发病机制较复杂，针对某单一发病机制的药物往往难以取得满意疗效。现有抗抑郁药多存在着起效慢，复发率高等问题，所以对于抑郁症发病机制和新药物的研究迫在眉睫。近期一些研究从整体及细胞分子水平诠释了抑郁症发病机制、提出抑郁症患者和动物模型中存在成熟海马神经元再生下降的情况，促进神经发生可能起到良好抗抑郁作用。

神经发生是包括神经干细胞增殖并经历均衡和不均衡性分裂，并逐渐向功能区域迁移、不断发生可塑性变化并与其他神经元建立突触联系从而产生完整神经功能的过程。多年来新神经元的产生被认为仅限于早期发育，新研究发现神经发生也存在于成年动物中，包括人类[1]，且与突触可塑性，认知功能和精神疾病有关[2]。研究报道压力应激会减少海马神经发生，使用抗抑郁药物治疗后海马神经发生显著增加，在慢性温和压力应激模型中，调节海马神经发生能成功逆转抑郁样行为。

炎症过程在抑郁症中被称为“炎症假说”[3]，认为应激会引发炎症，最终导致抑郁症发生。在炎症反应过程中，活化的免疫细胞分泌促炎性细胞因子这些可溶性的大分子物质是免疫系统与大脑相互作用的基本介质之一，促进单胺类神经递质降解及神经营养因子含量的降低。导致海马神经元数量下降、海马体萎缩、大脑功能障碍等、从而引发抑郁症。

二 抑郁症中神经发生和中枢炎症的联系

研究表明抑郁症中炎症和神经发生紧密联系，重复LPS刺激中枢诱发的神经炎症会引起抑郁样行为并影响海马神经发生，神经干细胞增殖和新生神经细胞存活率明显下降，且其减少程度与神经炎症状态下抑郁样行为的水平密切相关。

越来越多证据表明炎症反应与抑郁症中的神经发生有密切联系。炎症本身所涉及的细胞类型会影响神经发生，如星型胶质细胞，炎症情况下其产生神经营养因子的水平降低，导致神经发生降低。而小胶质细胞本身在神经发生过程中就发挥重要作用，应激条件下，海马中神经干细胞的各种存活增殖分化情况都与炎症反应密切相关。

生理条件下，小胶质细胞与炎症中神经营养因子的产生相关，慢性压力下中枢炎症信号传导激活，活化的小胶质细胞抑制神经干细胞增殖，增加神经先祖细胞的凋亡，降低新发育神经元的存活并影响其整合到现有神经元回路中从而减少神经发生。同时小胶质细胞释放多种促炎分子导致神经炎症。炎症信号传导引起内稳态失衡，促炎性细胞因子刺激HPA轴，促进其释放糖皮质激素抑制神经发生；同时促炎性细胞因子會直接损伤神经元。抑郁症炎症反应还与一些代谢功能障碍相关，例如糖脂代谢、胰岛素代谢，所以许多代谢疾病，例如肥胖症和糖尿病也会增加抑郁症的风险。

三 抑郁症中外周炎症对于神经发生的影响

外周炎症的产生也对中枢神经发生有极大影响，抑郁症中神经发生的降低和细胞因子介导的免疫激活密切相关。外周产生的促炎因子能在中枢神经系统中引发细胞因子合成，引起神经炎症，造成神经元细胞损伤，海马神经发生减少。部分外周免疫细胞产生的细胞因子不能扩散穿过完整血脑屏障，但可通过多种途径将外周炎症信号传导至中枢，外周局部产生的促炎细胞因子可以通过薄弱部位或主动转运直接穿过血脑屏障，也能通过刺激迷走神经等途径间接地作用于中枢。促炎细胞因子还能破坏血脑屏障，允许活化的淋巴细胞和细胞因子在外周免疫系统和脑之间循环。这种相互影响导致中枢神经系统中的星形胶质细胞的激活，其通过释放促炎细胞因子促进局部免疫应答，加剧神经元损伤，影响神经发生，因此许多炎性病症与神经发生变化以及抑郁行为紧密相关。

总结：

研究显示抑郁症发病机制中炎症和成人海马神经发生之间存在紧密的联系，但具体机制尚不清楚，需要进一步研究探讨。很少有临床前研究审查成人神经发生与各种慢性急性炎症以及各种外周免疫疾病之间的关系。在未来中枢性疾病研究中，应更关注于与系统性炎症疾病的结合研究，探索通过药物进行外周和中枢抗炎从而影响神经发生对于神经疾病的治愈效果，寻求更有效直接的抗病机制和药物。使抗炎与促神经发生或两者的结合作用成为高效抗抑郁新思路。

参考文献：

[1] Zhao，C.，Deng，W.，Gage，F.H.，2008. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell 132（4），645-660.

[2] G. Kempermann，J. Krebs，K. Fabel，The contribution of failing adult hippocampal neurogenesis to psychiatric disorders，Curr. Opin. Psychiatry 21（2008）290-295.

[3] R. Dantzer，J.C. O'Connor，G.G. Freund，R.W. Johnson，K.W. Kelley，From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain，Nat. Rev. Neurosci. 9（2008）46-56.

作者简介：曾敏婕，女，硕士生.

通讯作者：马世平，男，教授，博士生导师 E-mail：spma@cpu.edu.cn