俞裕天,荣培晶,唐纯志



针药并用对抑郁症睡眠障碍大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT与5-HIAA含量及其比值的影响

俞裕天1,荣培晶1,唐纯志2

(1.中国中医科学院针灸研究所,北京 100700;2.广州中医药大学,广州 510405)

目的 观察针药并用对抑郁症睡眠障碍大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-羟色胺(5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量及其比值的影响。方法 将40只SD大鼠随机分为正常组8只和造模组32只。正常组大鼠采用常规合笼饲养,不接受任何刺激与处置。造模组大鼠进行为期21 d的孤养＋CUMS法＋REM睡眠剥夺法造模,其中28只顺利完成造模,随机分为模型组、针刺组、药物组和针药组,每组7只。模型组仅造模不干预;针刺组取印堂、神庭配太冲进行针刺干预;药物组采用盐酸舍曲林片和阿普唑仑片的水溶液灌胃干预;针药组采用针刺配合水溶液灌胃干预。针刺组、药物组和针药组均每日治疗1次,连续干预7 d。比较各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT与5-HIAA含量及其比值。结果 模型组造模后下丘脑、杏仁核和中缝背核的5-HT、5-HIAA含量较正常组出现明显下降(＜0.05)。针刺组、药物组和针药组治疗后下丘脑、杏仁核和中缝背核的5-HT、5-HIAA含量均较模型组出现了明显上调(＜0.05)。模型组下丘脑、中缝背核5-HIAA/5-HT比值与正常组比较,差异均具有统计学意义(＜0.05)。针刺组杏仁核及针药组下丘脑5-HIAA/5-HT比值与模型组比较,差异均具有统计学意义(＜0.05)。结论 针药并用能对抑郁症睡眠障碍大鼠5-HT能神经系统的活跃程度起到一定的改善作用,能增加睡眠时间,提高睡眠质量。针药结合的疗效可能以针刺为主。

针刺疗法;抑郁症;睡眠障碍;5-羟色胺;5-羟吲哚乙酸;针药并用;大鼠

抑郁障碍(major depressive disorder, MDD)是一种普遍而持久的以情绪低落为主要特征的慢性疾病,伴随着自卑心态以及对令人愉悦事物的兴趣和乐趣的缺失,影响全世界约16%的人口[1]。睡眠障碍是抑郁症状群的重要组成部分,是抑郁症最早和最常见的症状之一,以入睡困难、睡眠不深及早醒为特征。睡眠障碍可加重抑郁症的病情,延缓抑郁症的康复进程;严重的抑郁症睡眠障碍(sleep deprivation depression, SDD)和自杀有关[2]。SDD的研究已成为人们关注的焦点[3]。然而,目前SDD的临床研究较多,SDD的大鼠模型国内则仅有少数几位学者[3-4]探讨过。笔者前期通过聚合酶链式反应(PCR)实验发现,针药并用能显著升高大鼠中缝背核5-HT1AR mRNA的表达,明显改善抗抑郁药起效缓慢的问题[5]。以往研究提示,失眠造模大鼠下丘脑5-羟色胺(5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量会下降,而针刺干预后,这两者均有所提高,这被确定为针刺增加睡眠及提高睡眠质量的重要作用机制[6];而脑内5-HIAA和5-HT之间的比值能间接反应5-HT能神经系统的活跃程度[7]。除此之外,杏仁核和中缝背核中5-HT的含量与情绪、睡眠密切相关。

本研究采取测定大鼠脑部下丘脑、杏仁核和中缝背核脑区的5-HT、5-HIAA含量并计算两者的比值来探讨针刺、药物、针药并用对SDD大鼠的作用机制,以确认各种干预对SDD大鼠睡眠和情绪的影响,现报告如下。

1 材料与方法

1.1 实验动物与分组

采用Open-Field法[8]及蔗糖偏好实验[9]对雄性SPF级SD大鼠[体重为220～250 g,由广州中医药大学动物实验中心提供,实验动物许可证号为SCXK(粤)2013-0034]进行行为学评分,选择得分相近的40只大鼠,适应性喂养3 d后,采用查随机数字表法随机分为正常组8只和造模组32只。

1.2 主要试剂与仪器

5-HT检测试剂盒(CEA808Ge 96T,Cloud-Clone Corp.)、5-HIAA检测试剂盒(CEB005Ge 96T,Cloud- Clone Corp.)、Bio-Rad美国伯乐imark酶标仪(Imark)、宏朗ATM-051S/052S恒温摇床、大龙移液枪。

1.3 模型制备

造模组大鼠接受不可预见温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)[9-10],结合孤养(单独分笼饲养)18 d,再用小平台睡眠剥夺技术(platform technique)[9]行快速动眼相(REM)睡眠剥夺72 h。

1.3.1 CUMS法

本研究参照Willner P等[9]和Katz RJ等[10]的方法改进而来。①禁水17 h;②禁食、禁水20 h;③持续光照17 h;④倾斜鼠笼(45°)17 h;⑤4℃冰水游泳5 min;⑥潮湿垫料21 h;⑦摇晃(1次/s,15 min);⑧夹尾1 min;⑨行为限制2 h。共9种刺激,每日随机采取1种,共安排18 d。

1.3.2 小平台睡眠剥夺技术[11]

造模组大鼠于造模的第19天开始,连续72 h进行REM睡眠剥夺。剥夺箱为30 cm×30 cm×36 cm的玻璃水箱,正中立1个直径为6 cm、高18 cm的圆形平台,箱中注水,水面距平台面约1 cm。大鼠在平台上可抬头自由进食进水;如果大鼠进入REM睡眠期,大鼠会因为肌张力松弛而落入水中或节律性低头、触水,以此来达到剥夺REM睡眠的目的。造模期间持续高光通量LED灯光照射,室内温度控制在18.0℃～22.0℃,水温保持在20.0℃左右。

1.4 分组处理

CUMS法造模期间,有4只大鼠出现较重的抑郁症状,分别于CUMS法造模的第15天和第17天死亡。最终完成造模共28只。采用查随机数字表法将完成造模大鼠随机分为模型组、针刺组、药物组、针药组,每组7只。

正常组采用常规合笼饲养,不造模、不干预。模型组仅造模不干预(第21天后继续行CUMS法)。针刺组造模后进行针刺干预,根据《实验针灸学》大鼠穴位定位方法取印堂、神庭配双侧太冲穴,采用0.25 mm×13 mm毫针进行针刺,各穴均行导气通经的手法15 s,留针20 min,其间每隔10 min行针1次。药物组采用盐酸舍曲林片(0.83 mg/kg)＋阿普唑仑片(0.067 mg/kg)的水溶液灌胃(剂量按成人剂量折算)。针药组采用针刺配合药物灌胃治疗,针刺方法同针刺组,药物灌胃方法同药物组。针刺组、药物组、针药组均每日治疗1次,连续治疗7 d。

1.5 观察指标

第28天处死各组大鼠。冰浴上、解剖显微镜下取各组大鼠的下丘脑、杏仁核、中缝背核置于-80℃冰箱待测。测时在分析天平中精密称重后,加入9倍量的生理盐水在冰浴中匀浆,将匀浆液在离心机上离心,以3000 r/min离心10 min,分离上层血清,置于低温冰箱中保存。将低温保存的酶联免疫试剂盒从冰箱中取出,在室温条件下平衡20 min,使其中部分结晶的试剂全部溶解,取出预先包被5-HT、5-HIAA抗体的微孔点样板,设置标准品区域和样品区域,在标准品孔中每孔加入浓度为0、30、60、120、240、480 pg/mL的标准品溶液各50mL,样品孔区域中每孔加入待测样品10mL,然后再加入样本稀释液每孔40mL,标准品孔和样品孔每孔加入辣根过氧化物(HRP)标记的检测抗体100mL,用封板膜将反应孔封住,在37℃恒温箱中温育60 min,弃去上表面的液体,在吸水纸上振荡拍干后,每孔加满预先配置好的样本洗涤液,在室温的条件下静置1 min后,甩去洗涤液,倒扣在吸水纸上振荡,如此反复5次操作后,每孔加入反应底物A和B各50mL,37℃下避光温育15 min后,每孔加入Stop Solution 50mL,用酶标仪测定其OD值,检测波长设置为450 nm。在Excel工作表中,以标准品的浓度为横坐标,对应OD值为纵坐标,绘制出标准线性回归曲线,然后将酶标仪测定的样品的OD值代入标准曲线,并乘以稀释倍数,进而推算出血清样品中5-HT、5-HIAA的实际浓度,并计算出5-HIAA/ 5-HT的比值。

1.6 统计学方法

所有数据采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示,经过方差齐性检验和正态性检验后,多组间差异的比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用法;计数资料采用卡方检验()。以＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量比较

由表1可见,模型组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量较正常组均出现明显下调,两组比较差异有统计学意义(＜0.05)。经过为期7 d的各种干预后,针刺组、药物组和针药组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量均较模型组出现明显上调(＜0.05)。其中药物组下丘脑5-HT含量与针刺组比较,差异具有统计学意义(＜0.05);针药组中缝背核5-HT含量与药物组比较,差异具有统计学意义(＜0.05)。

2.2 各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量比较

由表2可见,模型组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量较正常组均出现明显下调,两组比较差异具有统计学意义(＜0.05)。经过为期7 d的各种干预后,针刺组、药物组和针药组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量均较模型组出现明显上调 (＜0.05)。其中药物组下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量与针刺组比较,差异均具有统计学意义 (＜0.05);针药组中缝背核5-HIAA含量与药物组比较,差异具有统计学意义(＜0.05)。

表1 各组SDD大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量的变化 (±s,ng/g)

表1 各组SDD大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量的变化 (±s,ng/g)

组别n下丘脑杏仁核中缝背核 正常组8140.31±2.14202.50±17.18113.66±6.60 模型组7 66.77±8.671) 122.66±15.731) 87.75±5.921) 针刺组7 93.64±9.122) 173.13±19.212) 128.62±8.922) 药物组7 121.25±4.982)3) 148.82±19.742) 103.57±20.642) 针药组7 97.66±6.252) 145.01±20.682) 130.66±14.812)4)

注:与正常组比较1)＜0.05;与模型组比较2)＜0.05;与针刺组比较3)＜0.05;与药物组比较4)＜0.05

表2 各组SDD大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量的变化 (±s,ng/g)

表2 各组SDD大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA含量的变化 (±s,ng/g)

组别n下丘脑杏仁核中缝背核 正常组8113.66±6.60117.58±3.5575.95±7.54 模型组7 87.75±5.921) 67.06±2.461) 45.43±2.941) 针刺组7 128.62±8.922) 119.25±12.652) 77.09±7.672) 药物组7 103.57±20.642)3) 89.73±4.812)3) 60.14±5.562)3) 针药组7 130.66±14.812) 80.56±5.322) 74.72±5.082)4)

注:与正常组比较1)＜0.05;与模型组比较2)＜0.05;与针刺组比较3)＜0.05;与药物组比较4)＜0.05

2.3 各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA/ 5-HT比值比较

由表3可见,模型组大鼠下丘脑、中缝背核5-HIAA/5-HT比值较正常组均出现明显下调,两组比较差异均具有统计学意义(＜0.05)。针药组下丘脑5-HIAA/5-HT比值与模型组比较,差异具有统计学意义(＜0.05)。针刺组杏仁核5-HIAA/5-HT比值与模型组比较,差异具有统计学意义(＜0.05)。其他各组下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA/5-HT比值比较,差异均无统计学意义(＞0.05)。

表3 各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA/5-HT比值比较 (±s)

表3 各组大鼠下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA/5-HT比值比较 (±s)

组别n下丘脑杏仁核中缝背核 正常组80.67±0.060.58±0.050.67±0.09 模型组7 0.53±0.111)0.55±0.07 0.52±0.051) 针刺组70.49±0.06 0.69±0.122)0.60±0.05 药物组70.49±0.030.61±0.070.59±0.07 针药组7 0.67±0.092)0.57±0.100.58±0.05

注:与正常组比较1)＜0.05;与模型组比较2)＜0.05

3 讨论

下丘脑被认为与睡眠发生直接相关,大量研究表明,这个脑区直接对睡眠进行调控,而且下丘脑还参与了形成抑郁症的脑内神经回路[12];杏仁核是脑内对外界负面信息转化为神经信号的场所,它在解剖上属于古纹状体,功能上属于边缘系统的一个核团[13],参与对情绪、行为活动的调节,含有大量调节睡眠的相关物质,如内啡肽、生长抑素、肾上腺素皮质激素释放因子等[14-16];脑干的中缝背核对人体睡眠、觉醒周期、情绪、行为都有重要的调节作用,脑内5-HT能神经递质均起源于中缝核团,经过神经纤维投射到整个中枢[17]。

5-HT是脑内极为重要的神经递质,它不仅参与大脑焦虑、抑郁情绪的调节,还直接或间接参与对睡眠的生理调节过程[18]。脑内的5-HT主要代谢途径是在单胺氧化酶的作用下生成5-HIAA。而脑内5-HIAA和5-HT之间的比值能间接反应5-HT能神经系统的活跃程度[7,19]。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective sero- tonin reuptake inhibitor, SSRIs)是20世纪80年代开发并应用于临床的一类新型抗抑郁药物。这类药物选择性抑制突触前膜对5-HT的回收,对去甲肾上腺素(NE)影响很小,几乎不影响多巴胺(DA)的回收。目前临床上30%～40%的抑郁症患者联合使用SSRIs+苯二氮卓类(BDZ)药物。传统的镇静催眠药BDZ可以治疗抑郁相关失眠[20]。此类药物可缩短入睡时间,减少觉醒时间和次数,增加总睡眠时间,具有安全、起效快、耐受性良好等特点[21]。联用BDZ,主要在于加强SSRIs对中枢神经的作用,以尽快改善睡眠以及全身症状,稳定患者的情绪,特别是对焦虑、抑郁和失眠的改善尤为明显[22-23]。本研究药物组和针药组联合使用盐酸舍曲林片和阿普唑仑片是SSRIs+BDZ治疗SDD的典型代表。

本研究中针刺组和针药组所选用的靳三针“刺神穴组”,由靳三针中的“智三针”与“定神针”精炼而来[24]。印堂穴是“定神针”的要穴,在两眉之间、鼻根部,虽说是经外奇穴,但处于督脉之上,可振奋阳气;神庭穴是“智三针”的要穴,是头部仅有的以“神”命名的两个穴位之一,专用于调神的要穴;配穴方面,太冲穴是足厥阴肝经的输穴和原穴,位于足背第一、二跖骨之间,具有镇肝熄风、醒脑开窍、镇心安神、解郁止痛的功效,善于治疗失眠症。

针刺治疗SDD的优势在于多靶点、整体调整、无毒副反应、安全性高等。针刺作用的基础在于刺激患者自身内源性调节机制的发挥,无须借助于药物而起作用,这种绿色安全的特色是药物不可比拟的。针药并用是针灸发展的重要途径,它结合了针灸与药物的双重优势[22-23],是抗抑郁治疗的新趋势,具有以下优点。①针药并用可以更好改善抑郁症的躯体化症状;②针药并用可以弥补抗抑郁药起效较慢问题,临床观察也发现,针灸治疗抑郁症起效迅速,一般多在2星期内就起效,部分患者还存在即时效应。因此,针药并用治疗抑郁症可以快速起效,尽量减轻患者及其家属的痛苦,减少功能损害和降低自杀的危险性,对抑郁症社会经济负担的减轻具有重要意义;③针药并用可以减轻西药的副反应。

笔者同期研究结果表明,①为期7 d的针药并用干预对抑郁症睡眠障碍大鼠起效较快,能明显改善抗抑郁药物起效慢的问题(中缝背核5-羟色胺受体mRNA表达)[5];②为期7 d的针刺干预对抑郁症睡眠障碍大鼠有效,且与药物干预效果相当,为期7 d的针药结合干预则有明显的增效作用(外侧缰核bCaMKⅡ蛋白表达)[25]。

本研究采取测定大鼠脑部下丘脑、杏仁核和中缝背核脑区的5-HT、5-HIAA,并计算两者之间的比值来探讨针刺、药物、针药并用对SDD造模大鼠的作用机制。本实验结果表明,①SDD造模后大鼠下丘脑、杏仁核和中缝背核的5-HT、5-HIAA含量均出现明显下降 (＜0.05),经过为期7 d的各种干预后,各干预组下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HT含量均较模型组出现了明显的上调(＜0.05);仅有个别组的组间比较出现了明显的变化(＜0.05)。②SDD造模后大鼠的下丘脑、杏仁核、中缝背核5-HIAA/5-HT比值均出现了明显的下调(＜0.05);针药组下丘脑5-HIAA/5-HT比值被明显上调(＜0.05),针刺组杏仁核5-HIAA/5-HT比值被明显上调(＜0.05),其他干预组的各脑区5-HIAA/5-HT比值均较模型组未出现明显的变化(＞0.05)。从以上实验结果可以看出,各种干预手段均能有效提高下丘脑、杏仁核、中缝背核这些影响情绪与睡眠的相关脑区的5-HT含量;而只有针刺和针药并用能够提高各脑区5-HIAA/5-HT比值。由此,笔者认为,针刺和针药并用均能改善5-HT能神经系统,增加睡眠,提高睡眠质量,而其中针药并用的效果很可能是以针刺为主的,值得我们进一步研究。

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Effect of Combined Acupuncture and Medicine on the 5-HT and 5-HIAA Contents of Hypothalami, Amygdalae and Dorsal Raphe Nuclei and Their Ratio in Rats with Sleep Deprivation Depression

-1,-1,-2.

1.,,100700,; 2.,510405,

Objective To investigate the effect of combined acupuncture and medicine on the 5-hydroxytryptamine (5-HT) and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) contents of hypothalami, amygdalae and dorsal raphe nuclei and their ratio in rats with sleep deprivation depression. Method Forty SD rats were randomized to a normal group of eight rats and a model making group of 32 rats. The normal group of rats was routinely fed together in one cage without any stimulation and treatment. The model making group of rats underwent 21 days’ solitary feeding ＋ CUMS ＋ REM sleep deprivation. Twenty-eight rats with successful model making were randomized to model, acupuncture, medicine and combined acupuncture and medicine groups, seven each. The model group received model making and no intervention; the acupuncture group, intervention with acupuncture at Yintang, Shenting and Taichong; the medicine group, intervention by an oral gavage of sertraline hydrochloride tablets and alprazolam tablets in aqueous solution; the combined acupuncture and medicine group, intervention with acupuncture plus the aqueous solution. The three groups received seven consecutive days of intervention. The 5-HT and 5-HIAA contents of hypothalami, amygdalae and dorsal raphe nuclei and their ratios were compared between the groups. Result The 5-HT and 5-HIAA contents of hypothalami, amygdalae and dorsal raphe nuclei decreased significantly in the model group after model making compared with the normal group (＜0.05) and increased significantly in the acupuncture, medicine and combined acupuncture and medicine groups after treatment compared with the model group (＜0.05). There were statistically significant differences in the ratios between the 5-HIAA and 5-HT contents of hypothalami and dorsal raphe nuclei between the model and normal groups (＜0.05). There was a statistically significant difference in the ratio of amygdalae 5-HIAA to 5-HT content between the acupuncture and model groups and in the ratio of hypothalamic 5-HIAA to 5-HT content between the combined acupuncture and medicine and model groups (＜0.05). Conclusion Combined use of acupuncture and medicine can produce a certain improving effect on 5-hydroxytryptaminergic neuronal activity and therefore increase sleep time and improve sleep quality in rats with sleep deprivation depression. Perhaps acupuncture produces the main effect of combined acupuncture and medicine.

Acupuncture therapy; Depression; Dyssomnia; 5-hydroxytryptamine; 5-hydroxyindoleacetic acid; Combined use of acupuncture and medicine; Rats

1005-0957(2017)03-0337-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.03.0337

国家自然科学基金项目(81303041,81473780);中国博士后科学基金项目(2016M590185)

俞裕天(1987—),男,博士后,Email:195824064@qq.com

2016-11-04