黄琦 赵侃 裘世杰 邬振华

18F-FDGPET/CT显像阴性的原发灶不明颈淋巴结转移癌的治疗及预后探讨

黄琦 赵侃 裘世杰 邬振华

目的探讨18F-FDG PET/CT显像阴性的原发灶不明颈淋巴结转移癌（CCUP）的治疗及预后情况。方法 回顾分析24例18F-FDG PET/CT显像阴性的CCUP患者临床资料，结合患者病情主要采用颈部淋巴结清扫加术后放化疗的治疗方法，总结治疗效果及其预后情况（包括生存时间、生存率）。结果 截至本文

，本组患者总生存率为62.5%（15/24），中位生存时间24个月，1、2及3年生存率分别为87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及57.1%（4/7）。治疗前明确原发灶的患者生存率（77.8%）与治疗前未明确原发灶的患者生存率（53.3%）比较差异无统计学意义（P＞0.05）；中上颈部CUPP患者生存率明显高于下颈部及锁骨上CUPP患者生存率（81.3%vs 25.0%，P＜0.05）；远处转移的患者生存率明显低于非远处转移的患者生存率（33.3%vs 100.0%，P＜0.05）。结论18F-FDG PET/CT显像阴性的CCUP患者一般采用颈部淋巴结清扫术后加后续放化疗的治疗模式，及早明确原发灶有利于患者预后，下颈部及锁骨上及存在远处转移的CCUP患者预后相对较差。

18F-FDG PET/CT 未知原发灶 颈淋巴结转移癌 颈淋巴结清扫 放疗 生存率

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌（metastatic carcinoma of cervical lymph nodes from unknown primary site，CCUP）是指颈部淋巴结经活检或针吸病理细胞学检查证实为转移癌，而经反复、仔细、全面的常规检查，仍查不到原发灶的转移癌（不包括淋巴瘤），约占颈部转移癌的2.6%～9.0%[1]。由于CCUP发病率较低，缺乏大宗病例的临床研究，诊断及治疗尚无统一规范。以放疗、手术为主的综合治疗被大多数头颈外科医师所接受，但总体来说该类患者预后较差。近年来18F-FDG PET/CT已大量应用于颈部转移癌的诊断及治疗，尤其对于寻找CCUP、了解肿瘤生物学特性及全身侵犯情况有重要的临床价值，有利于临床及时制定或调整治疗方案。尽管如此，仍有部分患者无法通过18F-FDG PET/CT寻找到原发灶。基于此，笔者回顾分析18F-FDG PET/CT显像阴性的CCUP患者的临床资料，总结其治疗和预后，以期为临床提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年7月至2016年6月宁波市医疗中心李惠利东部医院与宁波市医疗中心李惠利医院耳鼻咽喉头颈外科中收治的CCUP患者24例，均符合下述纳入标准：（1）组织病理学检查（有或无免疫组化结果）证实为颈部淋巴结转移癌（不包括淋巴类肿瘤）；（2）以往没有恶性肿瘤病史（包括不明性质的肿物切除）；（3）患者经过细致的问诊、体格检查、影像学检查（包括鼻咽喉窥镜、普通胃镜、头颈部B超、腹部B超、颈部增强CT/MRI和胸部高分辨率CT）[1]，未找到原发灶；（4）18F-FDG PET/CT显像未发现明确原发灶。其中男17例，女7例；年龄25～66岁，中位年龄52岁；鳞癌12例，腺癌2例，未分化癌5例，低分化癌3例，腺样囊性癌1例，黏液表皮样癌1例，均为单侧转移。肿瘤位于中上颈部16例，包括鳞癌8例、未分化癌4例、低分化癌2例、腺样囊性癌1例和黏液表皮样癌1例；位于下颈部及锁骨上8例，包括鳞癌4例、腺癌2例、未分化癌1例和低分化癌1例。采用美国癌症联合会（AJCC）《癌症分期手册》第7版对头颈部肿瘤区域淋巴结的N分期，本组患者中N1期4例，N2期20例。

1.2 治疗方法 （1）对12例鳞癌及2例腺癌患者采用放大内镜结合窄带成像技术再次进行检查，活检发现3例食管鳞癌，该3例患者经多学科讨论，先在耳鼻咽喉头颈外科行患侧颈淋巴结清扫，后转至放化疗科行放化疗。（2）对余9例鳞癌、5例未分化癌及3例低分化癌患者采用全身麻醉内镜下盲检同侧鼻咽部、扁桃体、会厌、下咽（内镜及显微镜下），发现1例为扁桃体鳞癌，3例为鼻咽部非角化型未分化癌，1例为低分化梨状窝侧壁癌，其中扁桃体癌患者行扁桃体扩大切除+同侧颈淋巴结清扫术，术后放疗；鼻咽癌患者行放化疗；低分化梨状窝侧壁癌（单侧侧壁亚区）患者行部分喉+梨状窝切除+同侧Ⅱ-Ⅲ-Ⅳ-Ⅴ区颈淋巴结清扫术，术后放疗。（3）1例女性鳞癌患者检查后因阴道异常出血，宫颈活检被诊断为宫颈癌，考虑到患者为寡转移，耳鼻咽喉头颈外科行颈部淋巴结清扫结合妇科宫颈癌根治术，术后行化疗；（4）2例腺癌患者采用患侧颈部淋巴结清扫联合术后化疗，剩余的7例鳞癌、2例未分化癌、2例低分化癌、1例腺样囊性癌和1例黏液表皮样癌患者行放疗，照射剂量及范围如下。

照射剂量：明确原发灶的患者肿瘤区及淋巴结转移区剂量为66Gy，未明确原发灶的患者原发灶可疑区照射剂量为60Gy，淋巴结转移区为66Gy，对侧淋巴结引流区照射剂量为50Gy。照射范围：腺样囊性癌及黏液表皮样癌的患者放疗范围为患侧唾液腺区和颈淋巴结引流区，中上颈部转移的未明确原发灶的患者放疗范围为双颈淋巴结引流区及全咽腔黏膜，下颈部及锁骨上转移的未明确原发灶的患者放疗范围为双颈淋巴结引流区预防性照射，已明确原发灶的患者放疗范围为肿瘤区及双侧颈淋巴结引流区。

1.3 随访 治疗后采用电话及门诊复查方式对患者进行随访，1次/3个月，随访率100%。观察截至本文收稿日期时患者的预后情况，包括患者生存时间、生存率。

1.4 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件；患者生存率的比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗效果 （1）18F-FDG PET/CT检查后，本组患者中有3例患者在胃镜的帮助下经组织病理学活检明确食管癌，治疗后的随访过程中1例出现远处转移死亡，另2例患者未见明显复发转移。（2）5例患者通过有目的的组织病理学盲检明确原发灶，其中1例扁桃体癌患者和3例鼻咽癌患者未见明显复发转移，1例梨状窝癌患者治疗后1年出现左侧股骨转移，行左股骨放疗及全身化疗中。（3）1例患者出现新的症状后经组织病理学检查明确为宫颈癌，在治疗2个月后出现中线多发淋巴结转移，其后死亡。（4）1例腺样囊性癌和1例黏液表皮样癌患者在治疗后的随访中出现同侧腮腺肿瘤，故行手术切除，病理学检查分别明确为腺样囊性癌及黏液表皮样癌，继续随访中。（5）2例腺癌患者在治疗过程中发现原发灶分别来源于胃及肺，其后出现多发转移死亡。（6）剩余11例患者在治疗后的随访过程中2例患者发现了原发灶并通过病理学检查明确，分别来源于口咽、下咽，均进行了手术切除，仍有9例患者原发灶不明，其中5例患者死亡。

2.2 患者预后情况 （1）本组患者总生存率为62.5%（15/24），其中18F-FDG PET/CT检查后并在治疗前明确原发灶的患者生存率为77.8%（7/9），18F-FDG PET/CT检查后并在治疗前未明确原发灶的患者生存率为53.3%（8/15）。两组患者生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）中上颈部CUPP患者生存率为81.3%（13/16），下颈部及锁骨上CUPP患者生存率为25.0%（2/8），两组患者生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）远处转移的患者生存率为 33.3%（2/6），非远处转移的患者生存率为100.0%（9/9），两组患者生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（4）截至本文收稿日期，本组患者的中位生存时间为24个月，1、2及3年生存率分别为 87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及 57.1%（4/7）。

3 讨论

CCUP是临床工作中常见的问题，往往给临床医生带来种种困难。目前其形成原因有以下几种说法：（1）原发灶太小，小至尸检也难以发现；（2）转移后原发灶区被机体内某些免疫机制所破坏；（3）原发灶被许多体积较大的转移灶所包裹，从而易被临床检查所忽略；（4）原发癌灶已发生梗死；（5）在对转移癌治疗过程中，原发癌灶已在无意中被清除[2]。随着检查诊断技术的提高，CCUP发病率渐呈下降趋势1950年报道约为10%，70年代统计约为5.5%，2000年以后的报道多为2%～4%[1]。

CCUP原发灶的发现有助于提高患者的预后以及有助于选用最优的治疗方案来改善患者预后。随着医学技术的发展，目前也可通过综合使用多种手段来明确诊断CCUP的原发灶。除传统的CT、B超、MRI、随机活检、全上呼吸道及消化道内镜检查等外，分子生物学检测（病理免疫组化）、18F-FDG PET/CT及窄带光谱成像技术联合内镜放大技术（NBI+ME）也开始普及，大大提高了CCUP原发灶的检出率[3-5]。有报道称，检测转移病灶的免疫组化标记物可以提示原发灶，缩小检查范围，尽管如此目前没有特异性的免疫组化标记物提示确切原发灶，但某些位点单一的标记物仍能够提示原发灶位置[3,6]。18F-FDG PET/CT在CCUP的治疗中已获得美国国立综合癌症网络（NCCN）头颈肿瘤实践指南推荐，对原发灶的诊断具有较高价值。放大内镜结合窄带成像利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的红、蓝、绿光波中的宽带光谱，仅留下窄带光谱用于精确观察黏膜上皮形态和上皮血管网的形态，从而发现微小的黏膜原发灶，有研究指出放大内镜结合窄带成像能明显提高临床对CCUP原发灶的检出能力[5]。本研究剔除了18F-FDG PET/CT显像阳性的CCUP患者，并根据NCCN头颈肿瘤实践指南的推荐，通过内镜盲检出1例扁桃体鳞癌，3例鼻咽部非角化型未分化癌和1例低分化梨状窝侧壁癌，通过内镜窄带光谱成像及放大技术检出3例食管癌。

临床对CCUP的治疗应抱积极的态度，特别对存在严重并发症或发展迅速的患者，不能过分强调寻找原发灶，应争取时间及时治疗。由于CCUP发病率较低，缺乏前瞻性的大规模的临床研究，治疗存在较大争议。CCUP的治疗包括颈部转移淋巴结和潜在原发灶的治疗。目前主要的治疗措施有颈部淋巴结清扫术后放疗、放化疗或者放疗为基础的综合治疗。在CCUP治疗中，通常单纯化疗不推荐作为首选标准的治疗措施；更多情况下是手术、放疗时作为联合治疗措施或者是患者一般情况较差，不能耐受手术、放疗时才选择单纯化疗。单纯化疗给患者带来的受益不明显，可能只比支持治疗高；颈部淋巴结清扫术后加后续放疗的治疗模式为大多临床医师所接受[7]。NCCN把颈部淋巴结清扫术作为CCUP治疗的首要推荐。

对于分期为N1和N2a期。且不具有包膜外侵犯等危险因素的患者，颈部淋巴结清扫术后采取观察的策略可能是适合的，而更高分期的患者则需要放疗或放化疗参与[8]。双颈部放疗能控制患侧颈部，消灭可疑原发病灶及控制对侧颈部亚临床病灶。放疗在治疗中的争论主要集中在是否应行全咽腔黏膜预防性照射，也就是可疑原发灶范围的选择。西方研究认为应主要照射口咽部如韦氏环，因为这些部位多为最终原发部位[9]，而同时研究认为鼻咽部多为原发灶部位[10]。行全咽腔黏膜预防性照射一定程度上可降低复发率，但照射范围大，并发症增加，并且也可能为避免反应重而降低放疗剂量，影响疗效。扩大野照射与选择性颈部照射的单中心回顾性研究结果并未显示出更大的照射范围带来更多的生存获益[11-12]。有研究把照射野限定在口咽、咽后淋巴结及双侧颈部，在获得较好的局部控制率和生存率的同时没有带来严重不良反应[13]。所以NCCN指南提示选择性的对部分患者实施术后辅助放疗，放疗范围可根据淋巴结位置、EB病毒、人类乳头瘤病毒感染状态决定，而不推荐全咽腔黏膜预防性照射[14]。CCUP放射剂量的选择，＞50Gy比＜50Gy的局部控制率高，5年生存率也较好。常见的中位剂量为受累淋巴结部位肿瘤剂量70Gy，可疑原发部位剂量为60Gy，预防照射剂量为50Gy。本组患者中原发灶未明确的患者的放疗范围主要根据淋巴结位置来确定，对于中上颈部转移的患者采用双颈淋巴结引流区及全咽腔黏膜预防照射，对于下颈部及锁骨上转移的患者采用双颈淋巴结引流区预防照射，未明确原发灶的患者原发灶可疑区照射剂量为60Gy，淋巴结转移区为66Gy，对侧淋巴结引流区照射剂量为50Gy。放疗治疗前原发灶明确的患者放疗方案按照NCCN指南推荐。

CUPP患者一般预后较差，本研究结果显示的1、2及 3 年生存率分别为 87.5%（21/24）、70.6%（12/17）及57.1%（4/7）。CCUP中位生存时间往往少于12个月，而本研究中患者的中位生存时间为24个月，可能是本研究中未包括18F-FDG PET/CT阳性患者，这与文献报道的18F-FDG PET/CT显像阳性的CUPP患者生存时间明显低于阴性患者一致[15]。本研究结果表明：（1）颈转移区域影响CCUP预后，中上颈部转移患者的预后明显好于下颈部及锁骨上转移患者，究其原因可能是中上颈部转移患者的原发灶大多来源于头颈部，而下颈部及锁骨上转移患者原发灶更多来源于肺、胃肠道及其他实质性器官，恶性程度更高，预后更差；（2）远处转移的CCUP患者预后明显差于非远处转移的CCUP患者，可能与远处转移多器官、多部位受累，病变累及范围广泛，处于肿瘤晚期有关；（3）治疗前原发灶有无明确与CCUP生存率无关，与部分文献报道相一致，但这并不意味着CCUP患者治疗前无需寻找原发灶。

综上所述，CCUP目前的诊断及治疗还存在较大的争议。除了传统检查，内镜随机盲检、18F-FDG PET/CT、免疫组化和放大内镜结合窄带成像等技术的普及大大提高了原发灶的检出率。对重症CCUP患者不能过分强调寻找原发灶，应争取时间及时治疗。颈部淋巴结清扫术后加后续放化疗的治疗模式为多数临床医师接受，对于放疗范围、剂量尚未达成一致。远处转移与否及颈部转移区域与18F-FDG PET/CT显像阴性的CCUP患者生存率明显相关。目前仍需大样本的前瞻性研究来探索CCUP的规范治疗。

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Management and prognosis of patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site of negative 18F-FDG PET/CT findings

HUANG Qi,ZHAO Kan,QIU Shijie,et al.Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital,Ningbo 315000,China

ObjectiveTo assess the management and prognosis of patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site(CCUP)of negative18F-FDG PET/CT findings. Methods Twenty four patients with metastatic cervical lymph nodes from unknown primary site(CCUP)of negative 18F-FDG PET/CT findings admitted from July 2013 to June 2016 were retrospectively analyzed.According to the clinic conditions,the neck dissection combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy were performed.The clinical efficacy and prognosis of patients were analyzed. Results The overall survival rate was 62.5%(15/24),the median survival time was 24 months,and the 1-,2-and 3-year survival rates were 87.5%(21/24),70.6%(12/17)and 57.1%(4/7),respectively.There was no significant difference in survival rate between patients with confirmed primary site and those without confirmed primary site before treatment(77.8%vs.53.3%,P＞0.05).The survival rate of patients with metastasis to median or upper neck region was higher than that of patients with metastasis to lower or supraclavicular region(81.3%vs.25.0%,P＜0.05).The survival rate of patients with distant metastasis was lower than that with regional metastasis(33.3%vs.100.0%,P＜0.05). Conclusion Neck dissection combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy is conventionally used for patients with CCUP in whom the primary site is negative in18F-FDG PET/CT.Early finding the primary site is beneficial for the prognosis,while lower or supraclavicular neck region metastasis or distant metastasis are usually associates with the worse prognosis.

18F-FDG PET/CT Unknown primary site Metastatic carcinoma of cervical lymph nodes Neck dissection Radiotherapy Survivalrate

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.19.2017-1073

宁波市自然科学基金（2015A610221）

315000 宁波市医疗中心李惠利东部医院耳鼻咽喉头颈外科（黄琦、赵侃、邬振华）；宁波市医疗中心李惠利医院耳鼻咽喉头颈外科（裘世杰）

邬振华，E-mail：zhenhuawu75@163.com

2017-05-10）

（本文编辑：李媚）