·病例报道·

家族性神经纤维瘤病Ⅰ型1例*

张波1， 吴国敏2， 徐澍3**

(1.德江县民族中医院 病理科， 贵州 德江565200； 2.贵州医科大学附属口腔医院 病理科， 贵州 贵阳550004； 3.贵州医科大学附院 病理科， 贵州 贵阳550004)

[关键词]神经系统疾病； 神经纤维瘤病； 免疫组织化学

神经纤维瘤病Ⅰ型(neurofibromatosis type 1,NFⅠ)又名冯.雷克林豪森病(von Recklinghausen’s disease),由von Recklinghausen于1882年首次描述。NFⅠ型为常染色体显性遗传病,外显率极高, 基因定位于染色体17qll.2，患病率约为(30～40)/10万。NFⅠ型确切的发病机制不是很清楚，认为除与NF1基因突变相关之外，可能还与激素、端粒酶、促血管生成因子、肿瘤微环境和电生理改变等多种肿瘤促发因素有关。NF1基因表达丢失，导致神经纤维蛋白Ras GAP功能丧失,最终导致Ras活性增加、细胞增生以及肿瘤形成,使受累个体发生良性及恶性肿瘤的机率增加[1]。国内文献报道的家族性NFI型患者较少,现将2015年4月收治的1例家族性NFI型患者临床资料报道如下。

1临床资料

1.1一般资料

患者女性，17岁。因发现左上睑凸起并逐渐增大17+月，于2015年04月入院。患者约出生3个月时家属无意间发现左眼有一“针尖”大小凸起，未予重视；逐渐增大，无疼痛、破溃、流脓，肿块逐渐侵犯眼球致左眼不能睁、完全失明，左眼上睑板外翻；曾就诊多家医院，诊断不明，未予任何治疗，于2013年就诊于外院行MRI检查示：(1)左侧睑面部及左眼眶内病变，考虑先天性病变、血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左侧晶状体未见确切显示，请结合临床；(3)左侧上颌窦炎。未行治疗。本次就诊后以“神经纤维瘤？血管瘤？血管淋巴管瘤？”收入院。家族中患者外婆、姨妈、母亲及姨表姐妹均有全身大小不等的多发性牛奶咖啡斑，但无其他相关改变。否认家族中男性患此病。体查：见左侧颜面部12 cm×10 cm×3 cm肿物，表面皮肤正常，与周围组织界限欠清，质中，稍可推动，无触痛；左眼不能睁、完全失明，左眼上睑板外露，右眼无异常；近发际线处延伸至头皮约12 cm×5 cm皮肤色黑、点状凸起，似“牛奶咖啡斑”，在患者腰及四肢可见大小不等的“牛奶咖啡斑”，表面毛发生长正常。彩色多普勒超声检查示左侧眼睑部皮下探及低回声团33 mm×19 mm×28 mm，边界尚清楚，形态不规则，团块内回声不均质，可见多发结节。CDFI示团块内可见条状血流信号，PW呈低速低阻动脉频谱。彩超诊断示左侧眼睑部皮下低回声团，具良性征象。MRI检查示：(1)左侧睑面部及左眼眶内病变，考虑先天性病变，血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左侧晶状体未见确切显示；(3)左侧上颌窦炎。

1.2病理学观察

手术后切除标本用10%中性福尔马林固定， 常规取材、制片、HE 染色，显微镜观察。免疫组织化学采用En-Vision二步法，高温高压抗原修复，DAB-H202显色。抗体及检测试剂盒均购自北京中杉金桥公司。

2结果

2.1手术治疗

左侧睑面部及左眼眶内病变切除术。术中见：左侧睑面部13 cm×6.5 cm×2 cm肿块1枚，质韧，表面欠光滑，边界欠清，活动度尚可。

2.2病理检查

2.2.1病理检查 切除皮肤及皮下组织13 cm×6.5 cm×2 cm，皮肤面积11 cm×5.5 cm，皮肤表面粗糙，切面灰白，实性，质中。另见灰褐灰黄不规则组织数块，8 cm×7 cm×2.5 cm，切面灰白，实性，质中。镜下可见神经纤维瘤细胞弥漫分布,呈波浪状排列;丛状神经纤维瘤细胞核呈两端尖细的长梭形,细胞分界不清,呈弯曲波浪状,周围胶原纤维增生,间质中黏液样基质丰富。见图1A、B。病理诊断左侧颜面部皮肤混合性神经纤维瘤，肿瘤成分包括弥漫性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤。

2.2.2免疫组织化学结果 CK(-)，S-100弥漫(+)，CD34(+)，Vimetine(+)，bcl(-)，SMA(-)，Desmine(-)，ALK(-)，Ki67约2% ，见图1C、D。

注： A下方为弥漫神经纤维瘤，上方为丛状神经纤维瘤(×20)；B上方为丛状神经纤维瘤，下方为弥漫神经纤维瘤，显示细胞呈波浪状排列(×20)；C显示S-100弥漫强阳性(×100)；D显示vimetine弥漫强阳性(×100)图1　NFⅠ患者病变组织HE染色及S-100、Vimetine免疫组织化学检查Fig.1　HE staining of lesion tissue of NF Ⅰ patient and immuohistochemical staining of S-100 and Vimetine

3讨论

根据美国国立卫生研究所(national institute of health,NIH)1988年提出的神经纤维瘤病的诊断分型标准[2], 包括以下两项或两项以上即可诊断为NFⅠ型：(1)6个或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5 mm以上，青春期后15 mm以上；(2)2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；(3)腋窝或腹股沟褐色雀斑；(4)视神经胶质瘤；(5)2个或以上Lisch结节，即虹膜错构瘤；(6)特征性骨损害, 如蝶骨发育不良, 长骨皮质变薄伴或不伴假关节形成；(7)一级亲属(父母、子女和兄弟姐妹)患NFⅠ。本例符合第1、2及第7项，故诊断为家族性NFⅠ型。本例患者的家族史中发病者均为女性，可推测其NF1基因是延母系遗传。相关文献曾报道， NF1基因突变的散发病例，发病率男多于女，而家族性遗传病例，母系遗传多于父系遗传,但整体发病在种族间、性别间无明显差异[3]，本例符合此规律。本例患者在家族中的临床表现最重，不仅皮肤有牛奶咖啡斑，颜面部还出现了混合性神经纤维瘤，更进一步证实NF1基因突变率及外显率高的特性。NFⅠ是来源于神经嵴细胞的分化异常，主要是中胚层和外胚层的组织发生改变，可导致多系统损害，属皮肤神经系统损害综合征，患者除以斑块影响面容就诊外，大部分患者都会以神经纤维瘤为首诊，这就提示临床医生在遇到神经纤维瘤病例时，要仔细询问病史，切不可漏诊。本例患者发生的神经纤维瘤是混合性的，在弥漫分布的神经纤维瘤的部分区域出现丛状神经纤维瘤，神经纤维瘤的病理特点是无包膜或包膜不完整，瘤细胞主要为神经鞘细胞,核呈波浪状排列，一般呈两头尖细的长梭形,免疫组化S-100阳性；丛状神经纤维瘤则容易发生在深部，造成外周神经弥漫扭曲和增粗，含大量黏液,瘤细胞常被黏液分离而分界不清。因为神经纤维瘤容易包裹神经而不易切除干净，手术时应综合考虑是否切除神经,应尽可能切除干净，避免复发。丛状神经纤维瘤术后复发率高，恶变可能性比其他类型的神经纤维瘤高约10%[4]，临床医生应注意随访。

目前尚无有效的措施能阻止或逆转NFⅠ的病程,只能对其采取对症治疗。曾有报道用中药治疗NFⅠ患者[6]，但只是控制病情，并未追踪患者是否治愈。由于NFⅠ可发生骨损害,有研究认为这可能与维生素D缺乏有关,并以此作了相关研究,结果认为补充维生素D以恢复骨代谢是必要的[7]。NFⅠ多表现为牛奶咖啡斑,除部分患者因神经纤维瘤、骨损害等影响了重要器官需要治疗外一般不需处理。

4参考文献

[1] Gottfried ON, Viskochil DH.Molecular,genetic,and cellular athogenesis of neurofibromas and surgicalimplications[J]. Neurosurgery, 2006(58):1-6.

[2] Boyd KP,Gao L,Feng R,et al. Phenotypic variability among café-au-lait macules in neurofibromatosis type 1 [J].Am Acad Dermatol, 2010(3):440-447.

[3] 陈涛.Ⅰ型神经纤维瘤病周围神经病变的超声诊断[J ]．中华医学超声杂志， 2012( 10) : 858-860．

[4] Cao X，Xue LF, Sun YM,et al. Nerve-sheath sarcoma with rhabdomyoblastic differentiation(malignant "triton" tumor) at parotid region: case report[J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol, 2015(2):162-164.

[5] 王丹丹，罗阳，桂秋萍，等.结节性硬化9例临床病理特点[J].中华神经科杂志， 2014(3):149-152.

[6] 王俊志,王若馨.中医药治疗皮肤型神经纤维瘤病1例[J].中外医学研究, 2013(27)：41

[7] Petramala L, Giustini S, Zinnamosca L,et al. Bone mineral metabolism in patients with neurofibromatosis type 1 (von Recklingausen disease) [J]. Archives of Dermatological Research, 2012(4):325-331.

(2015-10-13收稿，2015-12-29修回)

编辑： 周凌

[中图分类号]R745

[文献标识码]A

[文章编号]1000-2707(2016)01-0121-02

*[基金项目]贵州省科技厅资助项目[黔科合J字(2008)2278号]

**通信作者 E-mail:xushu@gmc.edu.cn

网络出版时间：2016-01-07网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160107.2037.044.html