张文博　聂红平

北京大学第一医院眼科　视觉损伤与修复教育部重点实验室　北京　100034

糖尿病视神经病变

张文博聂红平△

北京大学第一医院眼科视觉损伤与修复教育部重点实验室北京100034

【关键词】糖尿病；视神经病变

糖尿病慢性并发症包括糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变以及糖尿病神经病变。糖尿病神经病变可以累及中枢神经、周围神经和自主神经等。在眼部糖尿病可累及视神经，引起糖尿病视神经病变(diabetic optic neuropathy，DON)。目前糖尿病眼部并发症已成为主要的致盲眼病，我们对糖尿病视网膜病变已有了较深入的了解，然而对DON则报道不多，少有研究。本文将近年来文献报道的关于糖尿病引起的视神经病变做以下综述。

1分类

文献报导糖尿病导致的视神经病变主要分为以下五类：糖尿病性视乳头病变(diabetic papillopathy，DP)、糖尿病性急性视神经炎样改变、糖尿病性缺血性视神经病变、糖尿病性视盘新生血管形成、糖尿病性视神经萎缩。

2发病率

Freund最早于1965年报道了2例糖尿病患者合并视乳头水肿。1971年Lubow和Makley报道了3例青少年1型糖尿病患者双眼视乳头水肿，当时称为“糖尿病性假性视乳头水肿”。1980年Appen、Pavan、Barr等先后报道了几组患者，均为1型糖尿病患者，特点为发病年龄轻，视力预后好，他们将此病命名为“糖尿病视乳头病变”。Bayraktar随后的研究发现，2型糖尿病患者也可以发生DON[1]。

糖尿病患者视神经病变的发病率报道差别很大。在Zerrin Bayrakta的一项对3 235例糖尿病患者的回顾性研究中发现，糖尿病合并视盘水肿45例，占1.4%，其中DP16例，占0.49%，缺血性视神经病变19例，占0.59%[2]。而国内有学者报道糖尿病患者合并DON的发病率高达48.3%[3]。邓娟等[4]报道440只眼中合并DON的有19只眼(4.3%)，其中DP有2只眼，占10.5%，缺血性视神经病变12只眼，占63.2%，视神经萎缩5只眼，占26.3%。李漫丽等[5]报道的2 034只眼中合并DP有15只眼(0.74%)，合并缺血性视神经病变有27只眼(1.33%)。发病率报道不一的原因可能是：(1)研究对象不同；(2)对DON认识不足，从而采用了不同的诊断标准和分类方法；(3)DON的症状及体征轻，不易被发现；(4)在合并有糖尿病视网膜病变时症状体征易被忽视。

3发病机制

目前对DON的发病机制尚未完全阐明。多数学者认为是糖尿病导致的代谢紊乱、异常葡萄糖代谢产物的毒性作用、微血管屏障破坏导致的循环障碍及血管渗漏、神经因子减少以及缺氧等多种因素的共同作用结果。DP的主要发病机制为视乳头表面及周围毛细血管病变导致血管通透性增高，渗漏增加，以及神经递质轴性传导阻滞。缺血性视神经病变主要是由于后睫状动脉供血不足，血管自我调节能力紊乱，弹性下降导致的。另外血液黏度增加，血小板聚集也会增加缺血性视神经病变的发病风险。组织缺氧是导致视盘新生血管形成的主要因素[1，6]。Jun-Ping Zhao等比较了10只糖尿病大鼠与10只正常大鼠视神经血流量、血管渗透性及视神经组织的病理学改变。结果显示，糖尿病大鼠视神经血流量减少，血管通透性增高，并出现异常的组织病理学改变，如髓鞘丢失、空包形成、异常星形胶质细胞增生、神经纤维萎缩、血管内皮细胞细胞器减少、白细胞聚集黏附内皮细胞等[7]。

4临床特征

4.1糖尿病视乳头病变患者多双眼受累，无症状或轻度视力下降，多无相对性传入性瞳孔障碍(Relative Afferent Pupillary Defect，RAPD)，视野通常无异常或仅仅为生理盲点扩大。眼底检查视乳头表现为轻度水肿，表面辐射状毛细血管扩张，可见线状网膜内出血[8]，70%的患者可合并有黄斑水肿。患者可伴或不伴各期的糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)，大部分为非增殖期糖尿病视网膜病变。视盘水肿在2～10个月内可自发缓解，患者视神经功能障碍轻，视力预后好，一般无视神经萎缩[9-11]。眼底荧光血管造影显示动脉期视盘表层辐射状毛细血管扩张，随即扩张的毛细血管渗漏荧光，视盘呈高荧光，晚期视乳头及周边渗漏明显呈弥漫性强荧光[9]。

4.2糖尿病性急性视神经炎样改变患者多无症状或仅轻度视力下降，无眼球转动痛，RAPD征阴性。眼底表现类似急性视神经乳头炎，视乳头充血明显，色红，但水肿程度较轻。眼底荧光血管造影表现与DP类似。视野多见中心暗点，生理盲点扩大及弓形视野缺损。此类型与DP的区别是：DP以视乳头水肿为主，眼底荧光血管造影视盘渗漏明显，而急性视神经炎样改变以视盘充血为主，眼底荧光血管造影渗漏较轻[6，12]。

4.3糖尿病性缺血性视神经病变糖尿病患者易发生缺血性视神经病变。一项对2万余例糖尿病患者且长达13 a的研究中发现，糖尿病患者中缺血性视神经病变的患病率0.7%，而无糖尿病患者缺血性视神经病变的患病率为0.5%，差异有统计学意义。糖尿病患者患缺血性视神经病变的风险增加40%[13]。眼前部缺血性视神经病变多单眼发病，起病急，视力下降明显，一般RAPD阳性。眼底表现为视乳头色淡，节段性或扇形水肿。眼底荧光血管造影表现为早期视乳头缺血区荧光充盈迟缓呈弱荧光，邻近的非缺血区视乳头表面毛细血管代偿性扩张呈强荧光，视乳头周边脉络膜背景荧光充盈迟缓。晚期由于扩张的毛细血管渗漏，视乳头上荧光强弱不等。视野损害表现较为多样，较常见的为神经纤维束性视野缺损，既绕过注视点，不以正中线为界的与生理盲点相连的水平偏盲或垂直偏盲。眼后部缺血性视神经病变早期无视乳头水肿，2～4周后视乳头颜色逐渐变淡。晚期缺血性视神经病变可发生视神经萎缩。

前部缺血性视神经病变应与DP相鉴别。鉴别要点为：DP的发病机制为视盘表面和周围毛细血管病变渗漏，神经递质轴性传导障碍，发病年龄一般<50岁，起病隐匿，一般无明显症状或仅为轻度视力下降，常无RAPD征，眼底视盘充血肿胀，视盘周围血管呈放射状扩张，视野多无明显损害或仅为生理盲点扩大，眼底荧光血管造影检查早期表现为毛细血管扩张导致的毛细血管渗漏，晚期渗漏明显。前部缺血性视神经病变的发病机制为供应视盘的睫状后动脉阻塞，发病年龄偏大，往往>50岁，急性起病，视力多严重下降，RAPD阳性，眼底视盘色淡，节段性或扇形水肿，视盘周围血管减少，视野表现多样，损害严重，常表现为神经纤维束性视野缺损，眼底荧光血管造影表现为不同程度的充盈缺损、延迟或局限性低荧光，视乳头荧光强弱不均，晚期代偿扩张的毛细血管渗漏呈强荧光。DP的预后较好，多可自行恢复，而前部缺血性视神经病变预后差，易发展为视神经萎缩[1]。然而有研究发现一些DP病人后期病变加重，可转变为缺血性视神经病变[14-15]。Almog和Goldstein报道有36%的DP患者最终将转变为缺血性视神经病变[16]。因此诊断为DP的病人也应该长期随访，一旦转变为缺血性视神经病变应当积极治疗，防止视神经萎缩。

4.4糖尿病性视乳头新生血管视盘及附近1个视盘直径范围内有新生血管形成称为视盘新生血管。新生血管表现为线团状、网状或扇形，有的可深入玻璃体腔。荧光血管造影检查表现为渗漏明显，渗漏可至视网膜前及玻璃体内，近视乳头可见无灌注区。Jansson等[17]对174只糖尿病患者眼睛的研究中发现，64只眼发现有视乳头新生血管。63%的新生血管分布在视盘颞侧，37%的新生血管分布在视盘鼻侧，差异有统计学意义。视盘新生血管有时候易与DP的视盘周围毛细血管扩张混淆。DP扩张的毛细血管局限在视乳头表面及视网膜内，而视盘新生血管可进入视网膜前及玻璃体内。DP扩张的毛细血管为辐射状，视盘新生血管则表现不规则，为线状、网状、团块状。眼底荧光血管造影检查DP扩张的毛细血管表现为荧光素渗漏到视乳头表面及视网膜内，晚期形成血管影，而视盘新生血管表现为荧光素迅速渗漏，可进入视网膜前及玻璃体，晚期荧光素染料遮蔽其下的视网膜血管。

4.5糖尿病性视神经萎缩各种DON晚期均可导致视神经萎缩。局限性视神经萎缩视野表现为相应方位视野扇形缺损，全视神经萎缩视野表现为视野向心性缩小。眼底荧光血管造影视乳头始终呈弱荧光。

Wolfram综合征是一种常染色体隐性遗传性疾病，发病率为1/770 000，常于6～14岁发病。此综合征包括：特发性尿崩症、非自身免疫性I型糖尿病、视神经萎缩、耳聋、渐进性神经退行性病变等。临床病程一般分为以下几个阶段：(1)患者出现糖尿病，糖尿病发生率为99%，伴视神经萎缩，表现为视力逐渐下降，视野缩小，色觉异常，眼底视乳头颜色苍白，视网膜血管普遍变细，视神经萎缩的发生率为97.5%，但很少出现糖尿病视网膜病变。视神经萎缩出现的最早，是此病的重要临床体征。(2)患者出现尿崩症和耳聋。(3)患者出现尿路异常和尿路扩张。(4)患者出现多神经系统异常，如小脑性共济失调、肌阵挛、精神症状等。患者多死于因脑干萎缩引起的中枢性呼吸衰竭[18-19]。因此对于早年发病的1型糖尿病伴视神经萎缩的患者应该引起重视，尤其是家族性的1型糖尿病伴视神经萎缩的患者，应该考虑到这种疾病。

糖尿病视网膜病变患者在玻璃体切除术后可出现视神经萎缩。原因可能为术中玻璃体切割头对视神经直接造成损伤，或术中术后高眼压对视神经造成的损伤[20]。术中染色剂可对视神经产生毒性作用[20]。有人对15只眼进行玻璃体切除+吲哚青绿辅助剥除内界膜治疗难治性糖尿病黄斑水肿的眼睛进行研究发现，7只眼术后6个月内发生视神经萎缩，并出现视野缺损[22]。眼内填充硅油后硅油可浸润视神经，对视神经造成损伤[22]。硅油甚至可进入蛛网膜下腔及侧脑室。北京协和医院报道了1例眼内填充硅油后硅油进入第四脑室的病例。CT检查可见患者第四脑室及侧脑室高密度影，与眼内硅油信号相同，且随体位的移动而移动[23]。

糖尿病视网膜病变患者激光术后也可引起视神经萎缩。原因可能为激光斑距离视乳头过近，视乳头周围光凝过强破坏脉络膜血供，视网膜血管营养供应被破坏[6，24]。Sung等[25]报道了糖尿病视网膜病变病人全视网膜光凝术后出现视神经纤维层变薄。视网膜神经纤维层厚度在激光术后早期略有增厚，之后逐渐变薄。视盘上方、下方及鼻侧变薄最明显。

5辅助检查

对怀疑DON的患者，应仔细行眼底检查，对于有病变的患者应行眼底荧光血管造影检查。视野检查是临床上诊断DON必不可少的依据。各种DON有不同的视野损害。视觉电生理检查可用于评价视神经的功能。DON患者视觉诱发电位可表现为P100波潜伏期延长，波幅低于正常。在亚临床期DON，视觉诱发电位检查62%可发现视神经传导延迟。另外CT及MRI检查可用于排除颅脑疾病、鼻源性视神经病变引起的视乳头水肿。55岁以上的DON患者应行红细胞沉降率检查，以排除巨细胞动脉炎。其他检查如C反应蛋白、自身免疫指标、腰穿等也用于DON的辅助检查。

6鉴别诊断

DON除了各种类型之间的鉴别外，还要与其他原因引起的视神经损害相鉴别。单侧DON鉴别于视神经炎、感染性视神经病变、视网膜静脉阻塞、巨细胞性动脉炎性缺血性视神经病变、假性视乳头水肿、鼻源性视神经病变等。双侧DON的诊断需除外高血压视乳头病变，颅内占位性病变引起的颅内压增高性视乳头水肿、视神经乳头炎，癌浸润如白血病等[6，8-9]。视神经病变表现较为复杂，临床中对于DON的诊断需要依据患者病史、症状、体征、辅助检查综合考虑以明确诊断。

7治疗原则

目前对于DON的治疗强调综合性治疗。首先要控制原发病及致病危险因素，如糖尿病、高血压、高血脂等。控制血糖是防止DON的主要措施。有研究表明，糖尿病病程越长，DON的发病风险越高。因此对于糖尿病超过10 a的患者应定期查眼底以便尽早发现DON及DR。有研究发现血糖短时间内控制过快是导致DON的风险因素。因此对于血糖过高的糖尿病患者，血糖控制不应过快，应当缓慢将血糖降至正常。视盘杯盘比小的人易发生DP和缺血性视神经病变。因此对于视盘杯盘比小且合并糖尿病的患者应特别注意视神经的检查[5，26-27]。对于缺血性视神经病变可以用血管扩张及改善微循环的药物，如血管紧张素受体拮抗剂，肾上腺素受体阻滞剂，前列腺素类药物，中成药如复方血栓通、复方樟柳碱等。此类药物可改善微循环，改善组织缺血缺氧，加快神经传导速度。神经生长因子、维生素B12等神经营养药物可修复神经损伤、恢复神经传导功能，用于各种类型DON的治疗。视盘新生血管是由于视网膜缺氧引起的，应行全视网膜光凝治疗，对于反复玻璃体积血的病人应考虑行玻璃体切除术。糖皮质激素可消除水肿，恢复血-视网膜屏障，改善视神经血液供应，可用于治疗各类型视盘水肿较重的DON患者[6]。DP的症状较轻，视神经功能损伤轻，多可自行缓解，一般无需特殊治疗。近年来一些学者采用玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物治疗DP，得到了一些效果。视盘水肿可很快消退，疾病病程可以缩短。但虽抗VEGF治疗可快速缓解DP导致的视盘水肿，缩短疾病病程，但目前尚无证据表明玻璃体腔注射抗VEGF药物可改善DP的预后[9-10，28-29]，且抗VEGF治疗价格昂贵，因此对于DP的患者是否应该积极采取抗VEGF治疗尚存在争议。

一般DP患者预后良好。缺血性视神经病变依据视神经缺血的部位和范围而定，有的可保留较好的中心视力，严重的可导致失明。视盘新生血管经全视网膜光凝或玻璃体切除治疗后，一般预后良好，少部分患者可出现视神经萎缩。DON的临床表现多种多样，在临床中遇到视力下降的糖尿病患者，应当考虑到DON的可能性，仔细检查眼底视神经，并行相关检查，以免漏诊。

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(收稿2015-04-14)

通讯作者：△聂红平，E-mail：nhp-yk@163.com

【中图分类号】R774.6

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)09-0135-03