周俊梅　韩中波

【关键词】 耐多药结核病；结核分枝杆菌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.03.208

耐多药结核病是指结核病患者所感染的结核分枝杆菌在体外药敏试验被证实至少对异烟肼和利福平同时耐药。耐药结核菌的传播是全球结核病卷土重来的三大要素之一， 耐药性结核病的产生在很大的程度上影响结核病治疗的疗效， 耐多药结核病尤其严重， 现已成为目前结核病防治环节中的一个难题。吉林市耐多药结核病治疗依托全球基金的项目支持， 对纳入患者全免费治疗， 本市于2012年1月1日正式启动了全球基金结核病耐多药项目， 项目实施周期为2012年1月1日～2014年6月30日， 覆盖本市5县4区， 对项目所收治的耐多药肺结核情况进行分析， 为吉林市耐多药肺结核防治规划的制定提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 病例来源 耐多药肺结核的筛查对象是涂阳肺结核患者， 包括新涂阳和复治涂阳患者。其中以下5类为耐多药肺结核的高危人群：慢性排菌患者/复治失败患者；与耐多药肺结核患者接触密切的涂阳肺结核患者；初治失败患者；复发与返回的患者；治疗2或3月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者。

1. 2 实验室诊断 结核分枝杆菌痰涂片检查， 培养及药物敏感性检测操作严格按照《结核病诊断实验室检验规程》要求。

从送检的每位涂阳肺结核患者的3份痰标本中选取1份涂片阳性级别最高的痰标本进行线性探针检测， 采用NALC-NaOH方法对痰标本进行前处理， 处理后的痰标本分2份， 其中一份用于线性探针检测， 另一份置-20℃保存， 以备后续的培养使用。线性探针的检测结果可作为利福平和异烟肼耐药性的诊断依据；广泛耐药的诊断应在线性探针检测结果的基础上， 结合二线抗结核药品传统药敏检测结果进行综合判定。经线性探针检测结果为利福平和异烟肼均耐药， 结果诊断为耐多药肺结核；如果经二线传统药敏试验检测结果为氧氟沙星和卡那霉素耐药， 则诊断为广泛耐药肺结核。

1. 3 治疗方案 治疗原则以使用标准化耐多药肺结核治疗方案为主， 全疗程分为注射期和非注射期；耐多药肺结核疗程为24个月， 注射期≥6个月， 且痰涂片培养阴转后≥4个月；广泛耐药肺结核疗程30个月， 注射期为12个月；标准化治疗方案为6 Z km（Am， Cm）Lfx（Mfx） Cs（PAS， E） Pto/18 Z Lfx（Mfx） Cs（PAS）Pto。制定个体化治疗方案， 需经病案讨论会通过。为保证患者治疗依从性， 评价疗效， 及时发现并处理药物不良反应， 本项目将对每例纳入的耐多药肺结核患者进行治疗监测。在抗结核治疗前医生应向患者介绍所用抗结核药品的不良反应的表现， 并告知出现不良反应及时汇报给医务人员以便给予相应的处理。

2 结果

2. 1 耐多药可疑者登记情况 自2012年项目启动以来， 累计登记耐多药可疑者395例， 痰菌培养、药敏395例， 线性探针检测395例。在可疑者登记中， 新患者162例、 复发87例、 返回22例、初治失败6例、复治失败21例、2.3月末痰涂片阳性3例 ， 其他94例。

2. 2 耐多药肺结核患者检出率情况 线性探针检测395例痰标本中， 同时耐利福平和异烟肼146例（37.0%）， 结合二线抗结核药品传统药敏检测结果进行综合判定， 其中广泛耐多药8例。探针杂交检测结果与结核分枝杆菌培养、药敏结果相比较， 两种方法有较高的符合率， 利福平为96.8%、异烟肼为87.3%。

2. 3 耐多药肺结核患者纳入治疗的情况 146例耐多药患者中， 纳入治疗111例（76.0%）， 未纳入治疗35例。未纳入原因：拒治13例、失访10例、死亡4例、其他8例。纳入治疗的111例MDR-TB患者中， 其中45例采用项目推荐的标准化治疗方案治疗， 66例由于不良反应、药品供应等原因， 采用调整后的个体化治疗方案。对两组患者的治疗成功率比较， 个体化治疗方案治疗成功率高于标准化方案治疗成功率。

2. 4 治疗转归结果 纳入治疗111例患者， 治愈18例、完成治疗10例、失败11例、丢失6例、死亡11例、不良反应停止治疗7例、转入广泛耐药（XDR）治疗8例、继续治疗48例， 截止目前耐多药肺结核患者成功治疗率为44.4%（28/63）。患者6个月末痰涂片阴转率为72.1%（80/111）。

2. 5 项目过程中存在的困难 项目要求耐多药患者出院后由基本公共卫生服务机构的防痨医生进行管理， 由于社区卫生服务机构房屋条件有限， 建筑布局没有双通道， 没有单独的静点室， 因此大部分社区对耐多药肺结核患者不予接收。耐药项目结束后， 耐药防治工作经费出现了较大的缺口， 因此要想延续项目的可持续发展， 就需要中央经费和地方政府配套资金支持。部分县区结防所专业人员不足， 结防所面临着人员编制过少、年龄老化、知识结构不尽合理、专业队伍业务素质不高等众多问题。由于项目的结束， 人员聘用经费不能持续， 各级结防机构要延续耐多药防治工作的正常开展， 面临着工作量加大， 人员匮乏的困境。项目给予市本级配备线性探针检测（LPA）；县区级全部配备了GeneXpet设备， 已投入使用开展检测工作。实验室技术人员在接受了国家和省里对新诊断技术的培训后， 已能熟练使用新设备， 进行日常工作。但是由于项目结束后， 试剂不再免费提供， 检查费也取消， 如果让患者自行承担检查费用， 势必增加经济负担， 影响新技术的开展。

3 讨论

耐多药肺结核至少对利福平、异烟肼两种一线抗结核药物同时耐药， 导致患者成为难以治疗的对象， 甚至可能成为无法治愈者。更可怕的是其成为耐多药肺结核的传染源， 形成耐多药肺结核疫情爆发的隐患， 因此耐多药肺结核的防治工作尤为重要， 应该引起足够的关注。

主动预防、早期发现、及时合理治疗是控制耐多药肺结核流行的关键手段， 本研究纳入治疗111例患者， 患者6个月末痰涂片阴转率为72.1%（80/111）。未完成疗程， 尚继续治疗的有48例， 截止目前耐多药肺结核患者成功治疗28例， 成功治疗率为44.4%（28/63）。丢失6例、不良反应停止治疗7例， 说明人口流动、药物不良反应也是影响耐多药肺结核成功治疗率的重要原因。纳入治疗的111例MDR-TB患者中， 其中45例采用项目推荐的标准化治疗方案治疗， 66例由于不良反应、药品供应等原因， 采用调整后的个体化治疗方案。对两组患者的治疗成功率比较， 个体化治疗方案治疗成功率略高于标准化方案治疗成功率。

实验室检查细菌学检查仍然是耐多药结核病诊断的主要手段， 但结核杆菌培养药敏时间长（3个月）， 因此对临床的耐多药结核病早期诊断和确定药物治疗都带来一定的困难。该项目引入PCR-探针杂交技术检测结核分枝杆菌利福平、异烟肼的耐药性。把耐多药结核病的诊断时间由3个月缩短到3 d。探针杂交技术检测与传统方法比较有较高的符合率， 利福平为96.8%、异烟肼为87.3%。建议在实验室条件允许情况下应用该项技术。

随着全球基金项目结束， 耐多药肺结核防治工作可持续发展面临的问题亟待解决， 首先争取耐药防治专项经费的投入为保证耐药防治工作的可持续发展， 争取各级政府加大投入力度。要进一步完善“政府投入为主、分级负担、多渠道筹资”的经费投入机制， 逐步加大投入力度， 确保专项经费足额到位。在各级政府的共同支持下， 确保耐药防治工作的有效实施。继续加强各级结防机构能力建设切实加强各级结核病防控机构建设， 全面提升各级结核病防控机构基础设施水平和实验室检测能力， 尤其是县区级痰培养工作能力和地市级药物敏感性试验工作能力。提高耐药结核病患者保障水平。在提高普通结核病整体报销比例基础上， 逐步提高耐药结核病人基本医保报销比例。加大贫困家庭耐药结核病患者救助力度。继续加大力度进行耐药结核病宣传力度把健康促进工作常抓不懈， 做到早期发现、早期治疗、规律全程治疗， 提高治愈率、减少耐药结核病产生。

[收稿日期：2015-07-07]