杨中良　杨秀云★ 黄飞华　夏娟　程联云　蒋兆华

COPD急性加重患者并发真菌性肺炎与广谱抗菌素关系的研究

杨中良杨秀云★ 黄飞华夏娟程联云蒋兆华

目的 探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD）并发真菌性肺炎与广谱抗菌素使用的关系。方法 选择2011年1月至2013年6月住院期间并发真菌性肺炎的COPD患者65例为感染组，以同期无真菌性肺炎的2014例COPD住院患者为对照组，分析COPD并发真菌性肺炎与广谱抗菌素种类和疗程的关系。结果 感染组广谱抗菌素使用率及使用疗程均明显高于/长于对照组（P＜0.05）。广谱抗菌素使用＞21d或联用广谱抗菌素和甲强龙＞14d，真菌性肺炎发生率均显著升高（P＜0.05），碳青霉烯类抗菌素联用甲强龙＞14d患者真菌性肺炎发生率显著高于头孢类抗菌素或酶抑制剂复合制剂联用甲强龙患者（P＜0.05）。结论 使用广谱抗菌素＞21d及联用碳青霉烯类抗菌素和甲强龙＞14d是COPD并发真菌性肺炎的独立危险因素。

慢性阻塞性肺疾病 真菌性肺炎 广谱抗菌素

慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD）患病率和病死率高，严重影响患者的劳动能力和生活质量［1，2］。近年来，COPD急性加重患者在住院期间并发真菌性肺炎的发病率逐渐上升，与长期使用广谱抗菌素等危险因素有关［3］。本文对呼吸内科住院期间并发真菌性肺炎的COPD患者65例进行回顾性分析，并与同期无真菌性肺炎的2014例COPD住院患者比较，探讨COPD患者并发真菌性肺炎与广谱抗菌素种类和疗程及与甲强龙联用的关系，以期为临床COPD患者并发真菌性肺炎的防治提供指导意见。

1　临床资料

1.1一般资料 2011年1月至2013年6月在上海市浦东新区浦南医院和浙江省立同德医院呼吸内科住院期间严重程度Ⅲ～Ⅳ级的COPD急性加重患者2295例，排除住院＜48h、合并恶性肿瘤或血液疾病（贫血除外）、器官移植或住院期间行手术治疗患者，共2079例，其中并发真菌性肺炎患者65例（为感染组），占2079例COPD住院患者的3.1 %。以同期无真菌性肺炎的2014例COPD住院患者为对照组。除感染组体重指数低于对照组外，两组患者在性别和年龄等方面比较差异无统计学意义。感染组中深部痰培养提示白色念珠菌40例，热带念珠菌12例，光滑念珠菌7例，近平滑念珠菌3例，毛霉菌3例，血清G试验（+）患者32例。

1.2诊断标准 所有病例均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）［4］的诊断标准，并发真菌性肺炎病例均符合卫生部制定的《医院感染诊断标准》（试行）［5］和中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》的临床诊断标准［3］。

1.3分析指标 统计两组患者广谱抗菌素使用时间、不同种类和不同疗程的广谱抗菌素联用或不联用甲强龙患者真菌性肺炎发生率，分析这些因素对COPD急性加重患者并发真菌性肺炎的影响。

1.4统计学处理 所有数据采用SPSS 17.0统计软件包。计量资料经Kolmogorov-Smirnov检验属正态分布时以表示，两组间比较采用t检验。对偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（QR）］表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用四格表χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1感染组与对照组广谱抗菌素使用率和疗程的比较 2079例COPD患者广谱抗菌素使用率为78.6%。感染组广谱抗菌素使用率及使用疗程均明显高于/长于对照组（P＜0.05），见表1。

表1　感染组与对照组广谱抗菌素使用率和疗程的比较（x±s）

2.2不同疗程广谱抗菌素联用或未联用甲强龙患者并发真菌性肺炎的比较 见表2。

表2　不同疗程广谱抗菌素或联用甲强龙发生真菌性肺炎的比较［n（%）］

2.3广谱抗菌素疗程＞14d患者真菌性肺炎发生率的比较 见表4。

表4　广谱抗菌素疗程>14d患者真菌性肺炎发生率的比较［n（%）］

3　讨论

AECOPD可导致患者肺功能迅速下降，同时也会降低患者的生活质量，并能加速疾病的自然进程［6］。近年来，随着广谱抗菌素、激素及免疫抑制剂的广泛使用，肺真菌性疾病发生率有明显升高［7，8］。有研究提示，肺真菌病的危险因子是先前激素使用和COPD［9，10］，而严重COPD患者并发侵袭性肺部真菌病的风险更高［3］。本研究发现，COPD并发真菌性肺炎患者广谱抗菌素使用率和使用疗程均明显高于/长于对照组，广谱抗菌素疗程＞14d的患者真菌性肺炎发生率高于疗程＜14d者，说明广谱抗菌素过度使用或疗程过长可使COPD患者并发肺部真菌性肺炎的发生率明显升高。临床上对于未合并细菌感染的COPD患者不应使用抗菌素，对于COPD合并细菌感染患者应掌握广谱抗菌素的使用疗程，及时停药。

呼吸道细菌感染是COPD急性加重的常见诱因，在广谱抗菌素使用过程中，如果出现持续性发热，心率和呼吸加快，伴寒战和低血压，并有肺部浸润影形成时，应考虑COPD并发真菌性肺炎的可能性［11］。本研究提示，感染组广谱抗菌素使用疗程明显长于对照组，使用广谱抗菌素＞21d或联用广谱抗菌素和甲强龙＞14d者真菌性肺炎发生率均显著升高（P＜0.05）。长时间使用广谱抗菌素引起菌群失调，而联合使用甲强龙可影响机体免疫功能，进而导致机会性真菌感染发生率增加。在广谱抗菌素疗程＞14d的COPD患者中，联用甲强龙并未明显提高真菌性肺炎的发生率，而在联用甲强龙的患者中，碳青霉烯类抗菌素联用甲强龙患者真菌性肺炎发生率显著高于头孢类抗菌素或酶抑制剂复合制剂联用甲强龙患者，这可能与广谱抗菌素特别是碳青霉烯类等特殊级抗菌素长时间使用引起，或联用甲强龙时，可损伤机体免疫功能，致使菌群失调，造成机会性致病菌即真菌的感染有关。因此，应避免长时间使用广谱抗菌素，减少长时间联用碳青霉烯类抗菌素和甲强龙，应严格控制广谱抗菌素特别是特殊级抗菌素的使用，减少与甲强龙联合使用，以降低COPD并发真菌性肺炎的发生率。

综上所述，使用广谱抗菌素＞21d或碳青霉烯类抗菌素联用甲强龙＞14d是COPD患者并发真菌性肺炎的独立危险因素，应加强对广谱抗菌素特别是碳青霉烯类等抗菌素的合理使用，尽量减少碳青霉烯类抗菌素与甲强龙的联合使用。

1 Vestbo J， Hurd SS， Agustí AG， et al. Global strategy for the diagnosis，management， and prevention of chronic obstructive pulmonary disease： GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med， 2013， 187（4）：347～365.

2 贾坤林，徐翠蓉，邓刚，等. 慢性阻塞性肺疾病继发曲霉菌感染32例分析.浙江临床医学， 2013，15（8）：1179～1180.

3 中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会. 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志， 2007，30（11）： 821～834.

4 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255～264.

5 中华人民共和国卫生部. 医院感染诊断标准（试行）摘登（1）. 新医学，2005，36 （8）：495.

6 沈国忠，杨金荣，许永江，等. C反应蛋白和纤维蛋白原与慢性阻塞性肺疾病急性加重的关系.浙江临床医学，2013，15（9）：1375～1376.

7 Hsu JL， Ruoss SJ， Bower ND，et al. Diagnosing invasive fungal disease in critically ill patients. Crit Rev Microbiol， 2011，37（4）：277～312.

8 Pemán J， Salavert M. General epidemiology of invasive fungal disease. Enferm Infecc Microbiol Clin， 2012，30（2）：90～98.

9 Garnacho-Montero J， Olaechea P， Alvarez-Lerma F， et al. Epidemiology， diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient. Rev Esp Quimioter， 2013， 26（2）：173～188.

10 Xu H， Li L， Huang WJ， et al. Invasivepulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease： a case control study from China. Clin Microbiol Infect， 2012 ，18（4）：403～408.

11 de Pauw BE. What are fungal infections？ Mediterr J Hematol Infect Dis， 2011，3（1）， e2011001. doi： 10.4084.

Objective To explore the relationship between broad-spectrum antibacterials use and nosocomial fungal pneumonia in patients with acute exacerbation of chronic pulmonary obstructive diseases（COPD）. Methods Sixty fi ve inpatients with acute exacerbation of COPD complicated by nosocomial fungal pneumonia between January 1，2011，and June 30，2013 were selected as infection group，while the other 2014 cases of COPD inpatients without fungal pneumonia were selected as control group during the same period. The relationship of the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients with the kinds and use duration of broad-spectrum antibacterials were analyzed. Results The use rate and mean use duration of broadspectrum antibacterials in infection group were significantly higher or longer than that in control group （both P＜0.05）. The incidence of fungal pneumonia in patients with use duration of broad-spectrum antibacterial over 21 days or combined use duration of antibacterial and prednisolone over 14 days was signifi cantly increased （both P＜0.05）. Patients with combined use of carbapenems and prednisolone had higher incidence of fungal pneumonia than those with use of broad-spectrum cefalosporin or β-lactamase inhibitor compound in combination with prednisolone（P＜0.05）. Conclusions Longer use durations of broad-spectrum antibacterial，combined use of carbpenems and prednisolone over 14 days might be independent risk factors for the nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of COPD .

Chronic pulmonary obstructive diseases （COPD） Fungal pneumonia Broad-spectrum antibacterial

200125上海市浦东新区浦南医院（杨中良 夏娟 程联云 蒋兆华）310012 浙江省立同德医院呼吸内科（杨秀云 黄飞华）