寇志军

[摘要] 目的 观察对于丙种球蛋白无反应性川崎病的药物治疗情况。 方法 选择2012年1月～2015年12月来我院进行治疗的丙种球蛋白无反应性川崎病患儿66例，随机分为观察组和对照组各33例，对照组患儿追加丙种球蛋白，剂量为2 g/（kg·d），其余治疗方案同前。观察组在对照组治疗方案的基础上使用甲强龙，5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待体温恢复正常后，改为泼尼松片口服。比较两组患儿退热时间、黏膜充血消退时间、颈淋巴结肿大消退时间、手足肿胀消退时间。随访3个月，观察两组患儿冠状动脉病变发生情况。 结果 观察组患儿的退热时间、黏膜充血消退时间、颈部淋巴结肿大消退时间以及手足肿胀消退时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。随访3个月，观察组4例发生冠状动脉病变，发生率为12.12%，对照组发生6例，发生率为18.18%。观察组患儿冠状动脉发生率略低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对丙种球蛋白无反应性川崎病患儿应用适量激素治疗，有助于患儿临床症状的迅速消退。

[关键词] 丙种球蛋白；无反应性川崎病；甲强龙；临床症状；药物治疗

[中图分类号] R725.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）23-0050-03

[Abstract] Objective To observe the drug therapy of immunoglobin-resistant Kawasaki disease. Methods 66 children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease who were admitted to our hospital for treatment from January 2012 to December 2015 were selected and randomly assigned to the observation group and the control group， with 33 patients in each group. The children patients in the control group were further given immunoglobin， with the dosage of 2 g/（kg·d）， and other regimens were unchanged. The observation group was orally given methylprednisolone on the basis of the regimen in the control group， with the dosage of 5 mg/（kg·d） once a day. When the body temperature was normal， the patients were orally given prednisone tablets. Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling were compared between the two groups. The children patients were followed-up for 3 months， and the occurrence of coronary artery disease was observed in the two groups. Results Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling in the observation group were all significantly shorter than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. During the 3-month follow-up， coronary artery disease was observed in 4 patients in the observation group， with the incidence rate of 12.12%. 6 patients were in the control group， with the incidence rate of 18.18%. The incidence rate of coronary artery disease in the observation group was slightly lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Application of appropriate amount of hormone in the children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease is able to help rapid alleviation of clinical symptoms in the children patients.

[Key words] Immunoglobin； Resistant Kawasaki disease； Methylprednisolone； Clinical symptoms； Drug therapy

川崎病又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身血管炎病变为主要病理改变的疾病，患者以急性发热性出疹为主要临床表现，因为1967年日本川崎富作医生首次报道因此命名为川崎病。川崎病目前被认为是一种免疫介导的血管炎，可导致严重的心血管病变[1-3]。丙种球蛋白是临床治疗川崎病的主要药物，联合阿司匹林、潘生丁口服已经成为治疗的标准方案[4]。但是近年来医学统计发现，对首次丙种球蛋白注射无反应的患儿呈现上升趋势，针对这部分患儿，我院进行了临床研究，以便为后续的临床工作提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2015年12月来我院进行治疗的丙种球蛋白无反应性川崎病患儿66例，所有患儿均符合第7版《儿科学》中相关针对标准。按照来诊时间排序，序列号为单号患者作为观察组，共计33例，其中男18例，女15例，年龄1～5岁，平均（4.22±1.54）岁；序列号为双号患儿作为对照组，共计33例，其中男19例，女14例，年龄1～5岁，平均（4.51±1.68）岁。两组患儿性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①确定为川崎病患儿；②于发病5～10 d内均接受过大剂量丙种球蛋白注射，并且同时口服阿司匹林、潘生丁进行规范治疗，但治疗后的48～72 h体温仍然持续高于38℃，或者治疗后虽然体温恢复正常，但2～14 d内再次发热；③无激素应用禁忌证；④患儿家长对本次研究知情同意。排除标准：①未确诊的川崎病患者；②未接受过正规治疗的患儿；③感染等其他原因导致的体温升高；④患有心脏、肝脏等其他脏器严重疾病；⑤患儿有血液系统等全身性疾病；⑥家长不同意参与本次研究，或者不同意相关治疗方案。

1.2 方法

1.2.1 对照组 追加丙种球蛋白（静注人免疫球蛋白，山西康宝生物制品有限公司，国药准字S19994004， 2.5 g/瓶），剂量为2 g/（kg·d），其余治疗方案同前。如果体温仍然未回复正常，可再次使用冲击疗法治疗，通常最多追加2次用量。

1.2.2 观察组 在对照组治疗方案的基础上使用甲强龙（注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，天津金耀药业有限公司，国药准字H20123319），5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待体温恢复正常后，改为泼尼松片（醋酸泼尼松片，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）口服。

1.3 观察指标

比较两组患儿退热时间、黏膜充血消退时间、颈淋巴结肿大消退时间、手足肿胀消退时间。患儿随访3个月，观察两组患儿冠状动脉病变发生情况。

1.4 冠状动脉病变判断标准[5]

①年龄≤5岁的患儿冠状动脉内径绝对值≥3 mm；年龄>5岁患儿，内径绝对值≥4 mm。②某段管径是临近管径的1.5倍；③管型不规则。满足上述条件之一即可诊断为灌注动脉病变。

1.5统计学方法

采用SPSS19.0统计学数据处理软件处理相关数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用 t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床症状消退时间比较

观察组患儿的退热时间、黏膜充血消退时间、颈部淋巴结肿大消退时间以及手足肿胀消退时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患儿冠状动脉病变发生情况比较

随访3个月，观察组4例发生冠状动脉病变，发生率为12.12%，对照组发生6例，发生率为18.18%。观察组患儿冠状动脉发生率略低于对照组，但差异无统计学（χ2=0.118，P=0.731）。对照组1例患儿发生心梗，其余两组患儿均发生不同程度的二尖瓣反流、心室射血分数降低或者室壁瘤，心梗患儿予经导管介入治疗后好转，其余患儿予药物抗凝治疗。

3 讨论

川崎病的病因目前不明确，目前认为是免疫介导的血管炎，所以被认为属于结缔组织疾病。其病理变化为全身血管的炎性病变，临床会出现急性发热、出疹、球结膜充血等症状，部分患儿会出现冠状动脉扩张及冠状动脉瘤等冠状动脉损害性表现，目前已经成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一，因而被广泛重视[6]。

对于川崎病的治疗国际上通用的治疗方案是大剂量丙种球蛋白静脉注射，然后阿司匹林与潘生丁口服。但是部分患儿对于该项治疗方案疗效不明显，首次丙种球蛋白注射后体温未降低，或者降低后2～7 d，甚至少数患儿14 d后出现体温再次升高的情况，在临床上被称为丙种球蛋白无反应性川崎病[7]。目前的临床报道中，使用3次甚至超过3次的冲击治疗的病例时有报道。对于这部分患者，糖皮质激素的应用有所争议，有观点认为糖皮质激素能够增加川崎病患儿冠状动脉发病率，因此一度把川崎病列为糖皮质激素应用的禁忌证，但是最新研究结果显示[8]，使用甲基强的松龙对丙种球蛋白无反应的川崎病进行治疗，并无冠状动脉病变恶化等相关的不良反应。而且研究认为在川崎病发病的早期，在既有的丙种球蛋白+阿司匹林+潘生丁的治疗方案基础上使用糖皮质激素能够迅速降低体温，减少炎性因子。炎性因子被认为是导致冠状动脉病变的高危因素之一，因此迅速降低炎性因子水平也就减少了导致冠状动脉病变的几率[9-10]。但是炎性因子并非导致冠状动脉病变的唯一因素，因此糖皮质激素对于川崎病导致的冠状动脉病变的治疗效果仍需要进行大量的临床研究[11]。

从本次研究来看，观察组患儿的退热时间、黏膜充血消退时间、颈部淋巴结肿大消退时间以及手足肿胀消退时间均明显短于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。随访3个月，观察组4例发生冠状动脉病变，发生率为12.12%，对照组发生6例，发生率为18.18%。观察组患儿冠状动脉发生率略低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。从本次研究结果来看，观察组患儿发热等临床症状消除时间均明显短于对照组，说明糖皮质激素有明显改善患儿临床症状，缩短病程的作用。从预后来看，虽然观察组发生冠状动脉病变的比例低于对照组，但两组无明显差异，说明糖皮质激素对于改善患儿预后，降低患儿冠状动脉病变发生率效果不明显。这是因为糖皮质激素能够直接作用于细胞膜上的糖皮质激素受体，能够明显增加细胞膜的稳定性，并且阻断受体活化的作用，因此能够对NF-κB起到抑制作用，以此增加κB的活性[12，13]。除此之外，糖皮质激素能够抑制多种细胞因子和环氧化酶-2，所以能够阻断炎症。但是糖皮质激素使用的副作用较大，其破坏成纤维细胞的作用会影响冠状动脉自身的修复，而且能够增加血小板的聚集程度，因此促进了血栓形成[14]。从这一角度来说，糖皮质激素的确能够增加冠状动脉疾病的发病率[15，16]。因此在临床应用中应注意糖皮质激素使用的适应证和禁忌证，注意其用量和疗程的规范性，以减少对患儿的副作用。

综上所述，对丙种球蛋白无反应性川崎病患儿应用适量激素治疗，有助于患儿临床症状的迅速消退，且就本次研究来看，不会增加患儿冠状动脉疾病的发病率。但是对于川崎病治疗的一线用药，仍需要大量的临床研究和长期随访。

[参考文献]

[1] 杨雯. 不同时间静脉注射丙种球蛋白治疗川崎病的临床疗效探讨[J]. 现代实用医学，2014，26（1）：65-66.

[2] 李丰，张园海，仇慧仙，等. 静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病的研究进展[J]. 临床儿科杂志，2013，31（3）：283-286.

[3] 刘芳，陈嫕，秦蔚，等. 不同剂量丙种球蛋白对川崎病患儿的疗效及对冠状动脉病变的影响[J]. 中国医药指南，2013，11（13）：20-21.

[4] 何俊峰. 不同剂量丙种球蛋白对川崎病患儿的疗效及对冠状动脉病变的影响[J]. 中国医药导报，2012，9（18）：182-183.

[5] Philip S，Lee WC，Wu MH，et al. Histopathological evaluation of horse serum-induced immune complex vasculitis in swine：Implication to coronary artery lesions in Kawasa-kidisease[J]. Pediatr Neonatol，2014，55（4）：297-305.

[6] 朱巧，过建春.川崎病合并肺炎支原体肺炎11 例分析[J].中华实验和临床病毒学杂志，2013，27（3）：207-209.

[7] Fujieda M，Karasawa R，Takasugi H，et al. A novel anti-peroxiredoxin autoantibody in patients with Kawasakidisease[J]. Microbiol Immunol，2012，56（1）：56-61.

[8] Itamura S，Kamada M，Nakagawa N. Kawasakidisease complicated with reversible splenial lesion and acute myocarditis[J]. Pediatr Cardiol，2011，32（5）：696-699.

[9] 方宏，李雪迎，杜军保. 静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病药物治疗Meta 分析[J]. 中国实用儿科杂志，2010， 25（7）： 551-556.

[10] 张雅嫒，钱小青，李娟，等. 丙种球蛋白无反应性川崎病相关因素及治疗探讨[J]. 中国免疫学杂志，2010，26（11）：1036-1038.

[11] 姜兴源，张乾忠. 静脉丙种球蛋白无反应性川崎病4例[J]. 实用儿科临床杂志，2011，26（9）：716-717.

[12] 张敏，胡秀芬，程佩萱，等. 丙种球蛋白无反应性川崎病继续治疗方法Meta 分析[J]. 中国医院药学杂志，2011，31（18）：1539-1543.

[13] 张芝艳，朱洁，钮建宏，等. 川崎病患者对静注丙种球蛋白无反应的影响因素及冠状动脉损伤程度[J]. 山东医药，2014，41（41）：65-66.

[14] 袁迎第，李鹏飞，孙军，等. 丙球不敏感川崎病临床特征及危险因素分析[J]. 黑龙江医药，2014，3（3）：690-691.

[15] 李土桂，付四毛，刘玉玲，等. 儿童静脉注射丙种球蛋白治疗不敏感川崎病的临床特点及方法研究[J]. 临床荟萃，2014，29（3）：327-329.

[16] 夏琨，尹薇，王瑞耕，等. 静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病临床分析[J]. 中国妇幼保健，2014，29（10）：1570-1573.

（收稿日期：2016-05-21）