王群，林文华

(泰达国际心血管病医院，天津 300457)

替格瑞洛在急性冠脉综合征治疗中的应用观察

王群，林文华

(泰达国际心血管病医院，天津 300457)

摘要：目的观察急性冠脉综合征患者应用替格瑞洛抗血小板治疗的近期疗效和安全性。方法300例急性冠脉综合征患者，随机分为替格瑞洛组和氯吡咯雷组，各150例。在常规治疗基础上，替格瑞洛组首次负荷剂量180 mg，然后以90 mg、2次/d维持剂量1 a，PCI前可再应用90 mg；氯吡格雷组中已服用者不给予负荷剂量，初次服用者给予300 mg负荷剂量，然后以75 mg、1次/d维持剂量1 a，PCI前可再应用300 mg。对两组治疗7 d、1个月时心因性死亡、顽固性心绞痛、心肌梗死发生例数及治疗7 d出血情况进行比较。结果 替格瑞洛组治疗7 d时发生主要不良心血管事件和出血事件与氯吡格雷组比较差异无统计学意义。治疗1个月时，替格瑞洛组发生心因性死亡5例、心肌梗死5例、顽固性心绞痛11例，氯吡格雷组分别为12、14、22例，两组比较，P均<0.05。结论替格瑞洛治疗急性冠脉综合征患者的近期疗效优于氯吡咯雷，而且不增加出血风险。

关键词：急性冠脉综合征；替格瑞洛；氯吡咯雷；抗血小板治疗；主要不良心血管病事件

急性冠脉综合征(ACS)是临床心血管危重症，也是目前患者主要死亡原因之一。多国多中心的全球急性冠状动脉事件注册研究(GRACE)显示，ACS患者1年病死率约为15%，3年病死率高至25%，4年病死率可达39%[1]。抗血小板治疗是ACS的治疗基石，氯吡格雷与阿司匹林联合是ACS患者抗血小板治疗主要方案[2,3]，氯吡格雷为噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，但其有起效不够迅速、血小板聚集抑制达标不一致、停药后血小板功能恢复时间较长的局限性。替格瑞洛是一种非噻吩吡啶类抗血小板药物，是第一个应用于临床的可逆性P2Y12受体拮抗剂。本研究旨在对比观察替格瑞洛和氯吡咯雷在ACS患者中应用的临床疗效和安全性。

1资料与方法

1.1临床资料根据ACC/AHA关于ST段抬高型心肌梗死-ACS及非ST段抬高型-ACS诊断标准，选取2013年12月～2014年8月以ACS在泰达国际心血管病医院住院患者300例。300例患者中合并高血压197例，糖尿病104例。将所有患者随机分为替格瑞洛组和氯吡咯雷组，各150例。替格瑞洛组男86例、女64例，年龄(73.83±7.11)岁，其中不稳定性心绞痛(UA)32例，非ST段抬高型心肌梗死42例，ST段抬高型心肌梗死76例，既往有心血管病病史51例，充血性心衰40例，采用PCI治疗82例，择期冠状动脉搭桥术(CABG)治疗17例，未行血运重建51例，用欣维宁50例，用静脉硝酸酯类135例；氯吡格雷组男82例、女68例，年龄(72.66±6.94)岁，其中UA 32例、非ST段抬高型心肌梗死43例、ST段抬高型心肌梗死75例，既往有心血管病病史44例，充血性心衰36例，采用PCI治疗79例，择期CABG治疗14例，未行血运重建57例，用欣维宁52例，用静脉硝酸酯类134例。排除以下患者：阿司匹林过敏者；具有抗血小板治疗禁忌证者或近期应用过糖蛋白抑制剂者；严重感染；心功能Ⅳ级；伴有血液疾病或伴有恶性肿瘤者；心动过缓。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。2组患者性别、年龄、高血压、血脂、血糖、既往心血管病事件、吸烟、饮酒、是否应用欣维宁、PCI、择期CABG等一般资料具有可比性。

1．2治疗及替格瑞洛应用方法入院后患者均按指南推荐使用阿司匹林、他汀类及硝酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、B受体阻断剂等药物治疗。在以上治疗基础上，替格瑞洛组首次负荷剂量180 mg，然后以90 mg、2次/d维持剂量1 a，PCI前可再应用90 mg；氯吡格雷组之前已服用者不需要负荷剂量，初次服用者给予300 mg负荷剂量，然后以75 mg、1次/d维持剂量1 a，PCI前可再应用300 mg。

1．3观察方法①两组治疗7 d心因性死亡、顽固性心绞痛、心肌梗死发生例数比较:进行出院至发病1个月随访，随访方式包括门诊、住院或电话，随访内容包括心因性死亡、心肌梗死、顽固心绞痛。主要不良心血管事件(MACE)包括心因性死亡、心肌梗死(或院内新发心肌梗死)或顽固心绞痛。新发心肌梗死定义符合3项中的2项：a.新出现的胸痛持续30 min以上；b.在相邻2个或2个以上导联新出现ST段抬高>2 mm，或出现新的Q波；c.肌酸激酶同工酶或肌钙蛋白升高超过正常上限2倍，或在原有基础上升高超过50%。②两组出血情况比较：根据TIMI出血分级标准[3]：Ⅰ级为TIMI重度出血：血红蛋白下降>50 g/L或压积下降>15%(已知或未知出血部位，CABG围手术期者除外)；颅内出血；心脏压塞；大器官自发出血(消化道或泌尿道)或非自发出血(血管穿刺或消化道插管引起)。Ⅱ级为TIMI轻度出血：自发肉眼血尿、呕血或咯血、血红蛋白下降<30 g/L；已知出血部位，血红蛋白下降>30 g/L，但≤50 g/L或压积>10%；未知出血部位，血红蛋白下降>40 g/L，但≤50 g/L或压积下降>12%，但<15%。Ⅲ级为无显著意义出血并发症。

2结果

替格瑞洛组治疗7 d时发生心因性死亡3例、心肌梗死4例、顽固性心绞痛9例，氯吡咯雷组分别为6、7、15例，两组比较差异均无统计学意义。随访1个月时，替格瑞洛组发生心因性死亡5例、心肌梗死5例、顽固性心绞痛11例，氯吡格雷组分别为12、14、22例，替格瑞洛组发生心因性死亡、心肌梗死、顽固性心绞痛均低于氯吡格雷组(P均<0.05)。

治疗7 d时替格瑞洛组发生轻度出血10例，重度出血3例，氯吡格雷组分别为9、2例，两组比较差异均无统计学意义。

3讨论

全球每年因心血管疾病致死人数约占总死亡人数的1/3，其中又有40%～50%为急性心肌梗死(AMI)致死，因此，及时有效地治疗ACS对降低AMI的病死率意义重大。ACS是由于冠状动脉粥样斑块表面纤维帽糜烂或破裂后，血小板黏附和聚集在破溃表面，与纤维蛋白原相结合产生纤维蛋白，进而激活了凝血系统导致血栓形成。根据冠脉堵塞程度不同，包括UA、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。AMI是严重的心血管急症，早期临床干预对患者死亡及预后的影响非常显著。抗栓治疗可极大改善ACS患者的预后，但出血的风险也相应增加。氯吡格雷是目前临床应用的主要抗血小板药物，但是它有许多不足。氯吡格雷口服后需要通过肝细胞色素P450同工酶的生物转化，转化率不一致，受伴随疾病治疗时药物之间相互作用变异性制约，血小板抑制作用差异大，不同的患者对其反应性差异较大，药物转化率低的患者支架内血栓和心肌梗死的风险增加。研究表明，应用替格瑞洛替代氯吡格雷对冠心病患者进行抗血小板治疗可明显提高对血小板凝集的抑制作用，并且在停药后能更快地恢复机体的正常凝血功能，降低出血的进展。据文献[4]报道，氯吡格雷进入机体后在肝脏经过细胞色素的转化生成活性物质，通过不可逆作用血小板表面的二磷酸腺苷受体，抑制血小板表面纤维蛋白原结合位点的暴露，并阻止血小板的级联放大式连锁激活反应，从而抑制机体血小板的凝血作用。替格瑞洛于2011年7月被美国FDA批准上市，它不同于氯吡格雷等噻吩吡啶类药物，是第一种可逆性结合的二磷酸腺苷受体拮抗剂，它可选择性地抑制P2Y1。一方面，其本身已是活性形态，无需经过肝脏生物转化作用，因此起效更快，疗效稳定；另一方面，替格瑞洛与P2Y12为可逆结合，从而降低了出血风险[5~7]。

PLATO研究在43个国家862个中心进行的氯吡格雷与替格瑞洛的平行对照临床试验共入选了1.86万例ACS患者。结果显示，在预防主要终点事件方面，替格瑞洛组比氯吡格雷组更具有优越性(9.8%vs11.7%)；次要疗效终点在血管死亡事件和心肌梗死发生率方面，替格瑞洛组比氯吡格雷组更低。在ACS患者有创介入治疗亚组中均可观察到替格瑞洛比氯吡格雷能更有效且持续性预防缺血事件，减少心肌梗死和支架内血栓，减少心血管事件和总病死率，不增加总体严重出血风险[8～13]。美国心脏病学基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)，治疗指南推荐替格瑞洛可作为行PCI治疗患者的抗血小板治疗选择(推荐级别ⅠB)[14]，2012年ACCF/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南认为替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物(推荐级别ⅠB)[15~17]。本研究结果表明，与氯吡咯雷组相比，替格瑞洛组7 d内主要不良心血管病事件及出血事件无明显差异，1个月内再发心肌梗死、心因性死亡、顽固性心绞痛均减少，这与国外研究机构所进行的PLATO试验结果大体一致。

总之，对于ACS的抗血小板治疗，替格瑞洛较氯吡咯雷能显著降低心脏事件发生率，改善近期预后，并且不增加出血风险。由于本试验为单中心试验，样本量较少，未进行长期随访，有待于以后扩大样本、延长随访期限继续观察。

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(收稿日期：2014-10-27)

中图分类号：R541

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)07-0077-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.030