倪国贞　孙勇

[关键词]心房颤动；急性冠脉综合征；抗栓；卒中

中图分类号：R541.4；R541.7 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0337-03

冠心病和心房颤动（AF）在现实临床中常常共存。由于AF血栓和冠状动脉内血栓形成机制不同，需采用不同的抗栓治疗方法。抗血小板治疗是冠心病二级预防及经皮冠状动脉介入治疗（DCI）后支架血栓预防的关键，而合适剂量的华法林在预防AF相关卒中和体循环栓塞方面地位举足轻重。若同时存在以上2种临床情况，临床决策常处于两难境地。在这类患者中如何平衡出血与血栓风险成为现实的课题。

1急性冠状动脉综合征（ACS）合并AF的现状及AF的危害

ACS合并AF患者比例高、预后差，临床需积极应对，每10例ACS患者中就有1～2例合并AF，ACS患者中合并AF者比例达10%～21%，合并AF显著增加ACS患者早远期死亡风险，10项AC临床研究合并分析显示AF显著增加ACS患者短期（1～7天）、长期（8天～1年）死亡风险1.6～2.3倍，所以，ACS患者合并AF需积极应对。

AF患者易致心房血栓，多位于左心耳部位，AF血栓为静脉血栓或“红色血栓”，富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少，血栓脱落易致脑栓塞及外周动脉栓塞，AF的主要危害在于血栓栓塞并发症，抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和治疗，多项随机对照试验证实口服抗凝剂（OAC）可有效降低中高危AF患者缺血性卒中风险。

ACS患者的血栓为动脉血栓或“白色血栓”，动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少，抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和治疗，指南一致推荐：ACS患者应接受双联抗血小板（如阿司匹林.氯吡格雷）治疗12个月。

2循证医学支持的ACS合并AF的治疗方案

何种抗凝和抗血小板药物联合是ACS合并AF患者的最优治疗方案一直是临床研究的热点，抗栓需求与出血风险叠加，促成ACS合并AF抗栓困境。ESC指南建议根据CHA2DS2-VASC评分评估非瓣膜病AF的卒中风险，CHA2DS2-VASc积分=0分，（即<65岁的孤立性AF），没有危险因素的低风险患者，不推荐抗血栓治疗。CHA2DS2-VASc积分≥2分，推荐OAC治疗；CHA2DS2-VASc积分=1分，建议使用有效的中风预防治疗，主要是OAC抗血小板治疗用于拒绝OAC治疗的AF患者。ESC指南建议应用HAS-RLED出血风险积分评价AF患者的出血风险，积分≥3分时提示“高危”，出血高危患者在开始抗栓治疗（不论使用OAC或者抗血小板治疗）后，需要谨慎和常规检查随访。

目前ACS合并房颤临床抗栓策略主要包括三种方案，双联抗血小板治疗（DAPT）、双联抗血小板治疗+1种口服抗凝剂（三联治疗，TT）以及，种抗血小板药物+1种口服抗凝剂治疗（WS）。三种方案各有利弊，应根据CHA2DS2-VASC评分及HAS-BLED出血风险积分综合评定。

一项荟萃分析显示：对于有长期OAC适应证行冠脉支架置入的患者，相比双联抗栓策略，三联抗栓治疗能有效降低卒中风险，但死亡及心肌梗死（MI）风险无显著差异，而出血风险显著增高。该荟萃分析共纳入9项研究，其中1428例接受三联抗栓治疗，3753例接受双联治疗（3533例DAPT：阿司匹林+氯吡格雷，220例WS：华法林.单个抗血小板治疗）。

另外丹麦全国性登记研究显示：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高，该研究共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例，结果提示：三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即以出现，30天出血事件率高达22.6%，比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗。

新型P2Y12受体抑制剂带给临床更多选择，长期口服抗凝剂的PCI患者中普拉格雷出血风险高于氯吡格雷，需长期口服OAC的PCI患者中，普拉格雷出血风险较氯吡格雷高3.6倍，而主要心脏事件风险无统计学差异；该研究结果来自于377例需服用OAC的PCI患者（药物洗脱支架DES）接受ASA+OAC+氯吡格雷（n=356）或ASA+OAC+普拉格雷（n=21）治疗6个月。主要终点为心肌梗死溶栓治疗6个月时大，小出血，次要终点为死亡/MI/缺血性脑卒中/支架血栓复合终点。ASA+OAC+普拉格雷治疗并未带来临床获益，但增加了出血风险。

对于所有ACS患者，持续、规范的12个月氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗是标准方案；三联抗栓相比双联抗栓，能有效降低脑卒中风险，但死亡及Ⅲ风险无统计学差异，而出血风险显著增高；新型P2Y12抑制剂的出血风险同样引发关注。

WOEST研究：OAC+氯吡格雷75mg/日治疗1年可显著减少出血风险达64%。该研究为国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究（n=573），该研究系首个探讨接受nAr治疗并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的随机对照试验，比较了双联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日）与三联疗法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日）的疗效和安全性。主要终点：所有出血事件（TIMI标准）；次要终点：复合缺血事件[死亡、MI、卒中、靶血管血建（TVR）及支架内血栓（ST）]各单项的出血、缺血事件。WOEST研究结果显示：双联治疗组预防缺血风险不劣于三联治疗组。该研究启示：对于长期OAC治疗并行PCI支架植入患者；OAC+氯吡格雷的双联抗栓治疗，优于OAC+氯吡格雷+ASA的三联抗栓治疗，在此，加用ASA似为多余的。OAC+氯吡格雷的双联治疗1年能更有效减少出血风险达64%；双联治疗组未出现更高的缺血事件，诸如死亡、MI、卒中或支架内血栓形成等；其中，双联治疗组死亡风险显著下降。

3 ACS合并AF治疗的相关指南推荐

2014AHA/ACC/HRS AF患者管理指南：对于CHA2DS2-VASc积分≥2分的AF患者，在接受血管重建后（PCI或外科手术），选择口服抗凝剂+氯吡格雷（75mg/天）的治疗是合理的（ⅡB）。

2014 ESC/EACTS血运重建指南：低出血风险（HAS-BLED≤2）ACS合并AF患者，不论支架的类型，起始新型口服抗凝剂（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷治疗至12个月（ⅡaC）。需口服抗凝治疗且高出血风险（HAS-BLED≥3）患者，不论临床状况（稳定型冠心病或ACS）和支架类型（RMS或新一代DES），起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续1个月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓。（ⅡaC）。接受PCI需要口服抗凝治疗的ACS患者，不推荐替格瑞洛和普拉格雷作为初始三联抗栓的药物（ⅢC）。

2014 ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识：非瓣膜病AF合并ACS和/或拟接受经皮冠状动脉或瓣膜介入术患者的抗凝治疗管理建议：对于出血风险HAS-RTFD≤2（低危或中危）患者，三联抗栓治疗阿司匹林（A）+氧吡格雷（C）+口服抗凝药（O）6个月，（O+C）或（O+A）6～12个月，2个月后终身口服抗凝治疗；对于出血风险HAS-BLED≥3（高危）患者，三联抗栓治疗（A+C+O）4周，（O+C）或（O+A）4周～12个月，12个月后：终身口服抗凝治疗，该共识主要参考出血风险给出治疗方案。

2015 ESC NSTE-ACS指南的重要更新，新指南对NSTE-ACS合并AF患者的抗栓药物管理，推荐依据治疗策略和出血风险进行抗栓方案选择。针对药物治疗或冠状动脉旁路移植术治疗者，推荐口服抗凝药+一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）双抗治疗，年，之后终生使用口服抗凝药单药治疗。针对PCI治疗者，视出血风险选择不同抗栓方案，同时在PCI术后，年调整不同方案的用药时长，1年后终生使用口服抗凝药单药治疗。在对需长期口服抗凝药物且植入冠脉支架患者的抗血小板治疗推荐中，指南推荐NSTE-ACS合并房颤且出血风险低[CHA2DS2-VASc评分1分（男性）或2分（女性）]的患者，冠脉植入支架后，应考虑使用包含新型P2Y12抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷）的双抗治疗替代三联疗法。因为新型P2Y12抑制剂在三联疗法中目前仍缺乏充分的临床研究证据，因此不予推荐。

2015中国STEMI诊断和治疗指南，STEMI合并AF需持续抗凝治疗的直接PCI患者，建议氯吡格雷600mg负荷，以后每天75rag（Ⅱa，B），CHA2DS2-VASC评分≥2分的AF患者，心脏机械瓣膜置换术后或静脉血栓栓塞患者应给予华法林治疗，但须注意出血（I，C），合并无症状左心室附壁血栓患者应用华法林抗凝是合理的（Ⅱa，C），DES后接受双联抗血小板治疗的患者如家用华法林时应该控制1NR在2.0到2.5（Ⅱ b，C），出血风险大的患者可应用华法林加氯吡格雷治疗（Ⅱa，B）。

4 ACS合并AF治疗的前景展望

A ACS患者合并AF的抗栓治疗待解决的3个问题，所有患者是否均需要三联治疗，新型口服抗凝药是否可联用抗血小板治疗，新一代P2Y12抑制剂的应用前景。

为期6个月的MANJUSRI研究，为随机，开标签，对照，多中心研究，入组患者为接受药物涂层支架的永久性AF患者（CHA2DS2-VASC评分≥2）296名，治疗方案为氯吡格雷.阿司匹林.华法林对比替格瑞洛+华法林，主要终点：6个月的根据TIMI分级判断的出血。RT=AF研究，为随机，开标签，多中心研究，入组患者有新发、阵发性、持续性、永久性非瓣膜性AF病史的冠心病PCI后患者420名，治疗方案为利伐沙班+替格瑞洛对比华法林+氯吡格雷+阿司匹林，主要终点：12个月是主要或临床相关非主要出血情况。以上两个研究为新一代P2Y12抑制剂临床研究，期待为ACS患者合并AF的抗栓治疗提供新的治疗方案。

ACS合并AF患者抗栓需求与出血风险叠加，该类患者选择抗栓治疗方案之前应充分评估其血栓栓塞和出血风险，个体化选择抗栓治疗方案，使临床获益最大化。对于不适宜使用华法林者，氯吡格雷+ASA可显著降低AF患者主要血管事件风险，且不增加致死性出血风险；三联治疗相比双联抗栓，能有效降低卒中风险，但死亡及Ⅲ风险无统计学差异，而出血风险显著增高；三联抗栓时应密切监测抗凝强度，维持国际标准化比值在2.0～2.5。正在进行的MANJUSRI研究、RT-AF研究将为最优抗栓方案提供更为充分的循证医学证据。