恶性黑色素瘤治疗的新进展

张国强张朝利1丁政云高顺强刘思源2

(河北医科大学第四医院皮肤科，河北石家庄050011)

关键词〔〕黑色素瘤；化疗；免疫；放疗

1河北省栾城县栾城镇卫生院皮肤科

2河北医科大学第三医院骨病科

第一作者：张国强(1977-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事毛囊组织工程及皮肤肿瘤的研究。

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差。每年全世界被确诊为黑色素瘤的新增患者数目高达80 000例〔1〕。黑色素瘤的发病率正以每年4.1%的速度显著上升，快于任何其他恶性肿瘤〔2〕。黑色素瘤的分期多是采用以美国抗癌会2002年制定的TNM分期标准，分期对评估黑色素瘤患者的预后起关键作用〔3〕。本文对恶性黑色素瘤(MM)治疗的进展进行综述。

1外科治疗

随着肿瘤厚度的增加，Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤患者5年生存率从80%下降到55%〔4～6〕。MM首选的治疗是外科手术，通常手术切缘的宽度主要取决于肿瘤的厚度。大量的研究认为中间厚度黑色素瘤即肿瘤厚度为1～4 mm患者的手术切缘可以安全地减至2 cm，在局部复发或整体存活率上，没有任何的不利影响〔7，8〕。对于原位黑色素瘤来说，切除边缘是0.5 cm，当瘤灶最大厚度≤1 mm时，切缘选1 cm；当瘤灶厚度>1 mm且≤2 mm时，切缘选1～2 cm；当瘤灶厚度>2 mm时，切缘选2 cm〔9〕。Mohs显微手术在黑色素瘤的治疗中还不够成熟，仍然有较高争议〔10～13〕。目前普遍认为前哨淋巴结活检是明确分期、是否做选择性淋巴结清扫和估计预后的有效手段。对于中间厚度黑色素瘤即肿瘤厚度为1～4 mm的患者来说，前哨淋巴结活检已成为一种标准方法。前哨淋巴结已经被认为是患者生存的预测指标〔14〕。研究显示3年无病生存期，前哨淋巴结阴性与前哨淋巴结阳性患者之比为88.5%∶55.8%，如果前哨淋巴结活检阴性，其无病存活率将有58.6%的增长〔15〕。

对于有淋巴结转移的Ⅲ期患者，应进行扩大切除并进行淋巴结清扫。Ⅲ期患者手术治疗前，应该进行系统评估，并查胸部X线及胸、腹、骨盆CT，尤其是病史、体格检查中怀疑转移者。如果发现盆腔淋巴结转移，行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。多中心选择性淋巴结清扫试验(MSLT)Ⅰ结果表明，如果前哨淋巴结是阳性的，前哨淋巴结活检后立即进行清扫术，有助于提高无瘤生存率，患者5年生存率(66.2%)，显著高于单纯广泛切除出现复发后再行全淋巴清扫术的患者(54.2%)〔14〕。隔离肢体灌注技术于1958年被引进，其优势为区域高浓度的治疗，因此，减少了全身副作用。淋巴结阳性的患者，肢体灌注之前要行淋巴结清扫术，隔离肢体灌注疗效理想〔16〕。

大量研究证实，对于转移性黑色素瘤患者，如果能够完全手术切除原发灶及转移灶，可提高生存率。对于Ⅳ期有远处转移的黑色素瘤患者，应积极采取手术治疗。术前的成像是转移灶切除术重要的部分，而且还应该采用氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG-PET)来检测隐蔽的转移病灶〔17〕。黑色素瘤易转移至远处的皮肤和软组织，应尽量切除真皮层或者皮下的转移灶。

2术后辅助免疫药物治疗

ⅡA～ⅢA期患者为中高危患者，25%左右存在复发和死亡风险，一般认为术后应行辅助治疗。干扰素(IFN)具有抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等多种生物学活性，为一类分泌性蛋白。治疗MM使用的IFN-α，包括α-2a和α-2b两类。研究发现中、低剂量IFN不能提高患者无病生存率、无复发生存率和总生存率〔18〕。20例ⅢB～ⅢC期的患者(可触及区域淋巴结)采用高剂量IFN-α进行为期4 w的诱导治疗，然后行淋巴结切除，术后给予48 w IFN-α维持治疗，总反应率55%，完全缓解率15%，免疫组化结果可见肿瘤组织中免疫细胞浸润，且没有新生血管形成、瘤细胞增生或凋亡〔19，20〕。这表明IFN-α可作为新辅助治疗的手段之一。

IFNα-2b逐渐成为高危MM辅助治疗的金标准。尽管高剂量的IFN可改善高危患者的无复发生存时间，但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。大剂量IFNα-2b治疗4 w效果与治疗1年相当，不良反应却更少。Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否辅助性使用大剂量IFNα-2b，须根据患者情况而定，向患者说明可能的益处及不良反应〔21〕。聚乙二醇IFN为一种长效IFN，其疗效和安全性方面与非长效IFNα-2b联合替莫唑胺相当。

白细胞介素(IL)是一种淋巴因子，可提高人体对感染的免疫应答，使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)增殖，并升高其杀伤活性，进而清除体内肿瘤细胞和病原微生物等，还可促进IFN、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子分泌和抗体产生，是机体免疫应答核心物质，是一种免疫增强剂，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用，IL-2是一种用于治疗Ⅳ期MM的细胞因子。采用高剂量IL-2的临床试验结果显示，总有效率为16%，完全缓解率6%，4%产生长效免疫应答。不同部位肿瘤及肿瘤负荷大的患者治疗后都可以产生免疫应答，其副作用在结束治疗后可缓解〔22〕。

IFN-α和高剂量IL-2是美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗进展期黑色素瘤的方法之一〔23〕，对改变机体免疫功能是比较敏感的。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中，如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN，多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4 w大剂量IFNα-2b等。

3化疗

MM对化疗不敏感，各种化疗药物单药有效率均低于20%，目前联合用药是MM化疗的发展趋势。目前主要使用的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺、福莫司汀、铂类、长春碱、紫杉醇等，至今DTIC单药仍被认为是晚期MM化疗药物的金标准，其被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤已有30余年，但DTIC单药的有效率仅为7.5%～12.2%，至肿瘤进展时间为1.5～1.9个月。替莫唑胺和福莫司汀等新的化疗药物均可透过血脑屏障，对脑转移灶有治疗和预防作用，尽管在疗效上并不明显优于达卡巴嗪，但这两种已被欧美各国推荐作为MM的治疗。铂类单药具有一定的疗效，但不优于DTIC。ABI007作为一种新型的白蛋白溶剂型紫杉醇，目前已被用于临床研究。Hersh等〔24〕进行了一项Ⅱ期临床研究，发现ABI007单药化疗在有效率、无进展生存期和总生存率方面与单药DTIC相似，中位生存时间分别为12.1个月和9.6 个月，并且患者耐受性良好。基于单药化疗的有效率较低，研究者提出联合化疗方案。PC方案(紫杉醇+卡铂)对于转移性MM有效，有报道PC方案用于那些经过DTIC或替莫唑胺治疗失败的患者，发现仍有45%的患者从中获益，中位生存时间达7.8个月〔25〕。

4生物化疗

生物化疗指化疗药物联合生物制剂如IL-2和(或)IFN等的治疗。生物化疗治疗MM的有效率为20%～40%，高于常规化疗，但疾病进展时间和总生存期均无获益。

O′Day等〔26〕报道生物化疗后的患者，再给予低剂量IL-2或IL-2联合G-CSF，结果发现，两组差异显著，维持治疗组耐受好，且无剂量累积毒性反应。

5放射治疗

一般认为MM对放疗不敏感，但对于有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)的患者，放疗仍是一种重要的治疗手段。研究表明，放射治疗可能对黑色素瘤治疗起重要作用，立体定向放射治疗可持久缓解患者的病情〔27〕，且可以局部控制脑转移瘤。高剂量的放射治疗可以降低鼻腔鼻窦黑色素瘤局部复发的概率，近距离放射疗法有希望代替眼球摘除法。淋巴结阳性黑色素瘤患者淋巴结切除术后进行放疗可防止局部和区域复发〔28〕。研究者评估了局部控制放射疗法对生活质量和整体存活率的潜在影响，认为放射疗法可用于治疗雀斑型黑色素瘤，特别是用于治疗在面部面积广泛或无法切除的老年患者，放疗可以充分控制肿瘤，达到美容效果〔29〕。黑色素瘤脑转移者，推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳，立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高，患者生存期较长。若患者病灶数为1～3个，多考虑立体定向放疗，若病灶数为5个以上，可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。

6靶向治疗

对细胞信号传导通路认识的进一步深入提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。黑色素瘤细胞存在B-raf、N-ras和C-Kit等基因变异，针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括细胞转化分裂介质(RAF)激酶、血小板衍生生长因子受体-β、血管内皮生长因子受体和酪氨酸激酶受体3。Amaravadi等〔30〕进行了一项索拉非尼联合替莫唑胺治疗转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验，发现索拉非尼联合替莫唑胺对于那些从未应用过替莫唑胺治疗的患者有更好的耐受性和疗效。McDermott等〔31〕通过一项Ⅱ期随机双盲试验比较进展期MM索拉非尼联合DTIC与DTIC单药治疗的疗效，发现索拉非尼联合DTIC组无进展生存期明显高于对照组。

CTLA-4单克隆抗体有望成为未来黑色素瘤治疗最有希望的靶向药物之一。CTLA-4是T细胞表面的一种受体，对免疫应答起负调节作用，终止了T细胞应答，抑制了CTLA-4，就能够出现针对黑色素瘤的免疫应答。采用CTLA-4治疗的患者的CD8+T细胞增加〔32〕。临床试验中成功研制针对CTLA-4的完全人单克隆抗体，通过CTLA-4阻滞强化免疫反应使肿瘤学前进一大步，也使得转移黑色素瘤患者的存活率得到提高〔33〕。目前有两种抗CTLA-4单抗，易普利姆玛和Tremelimumab。O'Day等〔34〕将不能彻底根治切除并且既往接受过其他治疗的患者给予易普利姆玛，发现对MM有一定的疗效。Kirkwood等〔35〕将晚期或复发黑色素瘤患者251例，给予Tremelimumab，发现临床受益率达21%。Hodi等〔36〕将无法手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者进行研究，证实易普利姆玛是治疗转移性MM可使总生存获益的靶向药物。在CTLA-4抗体的治疗过程中，可能出现各种不良反应。治疗医生必须熟悉合理的预防和治疗手段。最常见的副作用是自身免疫结肠炎，表现为轻至中度腹泻，时好时坏或持续加重。其他副作用如垂体炎、肝炎、虹膜睫状体炎及狼疮性肾炎等。为了降低使用CTLA-4抗体治疗的病人患后遗症的风险，必须早期识别和处理。

抗bcl-2药物Oblimersen是一种抑制bcl-2的反义寡核苷酸，能够抑bcl-2的生成〔37〕。贝伐单抗能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。Vihinen 等〔38〕将晚期黑色素瘤患者26例，给予贝伐单抗联合DTIC，同时予低剂量IFNα-2a。结果发现中位生存时间可达11.5个月。

依维莫司是能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶点的一种新型靶向药物。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。Hainsworth等〔39〕报告的结果提示转移性黑色素瘤患者给予依维莫司联合贝伐单抗治疗有效并且耐受性较好。

格列卫即伊马替尼是针对KIT突变的小分子靶向药物，竞争性抑制三磷酸腺苷与胸苷激酶受体如KIT的结合位点，阻滞酪氨酸激酶(TK)磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。Guo等〔40〕报道KIT基因突变的转移性黑色素瘤患者应用伊马替尼的Ⅱ期临床试验结果，发现伊马替尼有效，并且能延长无进展生存期。

伊瑞西珠是一种人源化单克隆抗体。整合素αVβ3在MM中高表达，并且与肿瘤生长有关。伊瑞西珠通过拮抗αVβ3而发挥抗肿瘤作用。伊瑞西珠的安全性可接受，最佳生物剂量为8 mg/kg。使用最高剂量的患者可以抑制黑色素瘤细胞中αVβ3信号的瞬时下游效应，从而达到更好的临床疗效。但是并不能影响黑色素瘤细胞最终的增殖或凋亡〔41〕。

参考文献7

1Rigel DS，Friedman RJ，Kopf AW.The incidence of malignant melanoma in the United States：issues as we approach the 21st century〔J〕.J Am Acad Dermatol，1996；34(5)：839-47.

2Wargo JA，Tanabe K.Surgical management of melanoma〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am，2009；23(3)：565-81.

3Jemal A，Seigel R，Ward E，etal.Cancer Statistics，2006〔J〕.CA Cancer J Clin，2006；56(8)：106-30.

4Crowson AN，Magro CM，Mihm MC.Prognosticators of melanoma，the melnoma report，and the sentinel lymph node〔J〕.Mod Pathol，2006;19(Suppl 2)：S71-87.

5Barnhill RL，Katzen J，Spatz A，etal.The importance of mitotic rate as a prognostic factor for localized cutaneous melanoma〔J〕.J Cutan Pathol，2005；32(4)：268-73.

6Francken AB，Shaw HM，Thompson JF，etal.The prognostic importance of tumormitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up〔J〕.Ann Surg Oncol，2004；11(4)：426-33.

7Balch CM，Urist MM，Karakousis CP，etal.Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas(1 to 4mm).Results of a multi-institutional randomized surgical trial〔J〕.Ann Surg，1993；218(3)：262-7.

8Balch CM，Soong SJ，Smith T，etal.Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs.4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas〔J〕.Ann Surg Oncol，2001；8(2)：101-8.

9Rigel DS，Carucci JA.Malignant melanoma：prevention，early detection and treatment in the 21st century〔J〕.CA Cancer J Clin，2000；50(4)：215-36.

10Zitelli JA，Brown C，Hanusa BH.Mohs micrographic surgery for the treatment of primary cutaneous melanoma〔J〕.J Am Acad Dematol，1997；37(2 Pt 1)：236-45.

11Bhardwaj SS，Tope WD，Lee PK.Mohs micrographic surgery for lentigo maligna and lentigo maligna melanoma using Mel-5 immunostaining：university of Minne-sota experience〔J〕.Dermatol Surg，2006；32(5)：690-7.

12Bienert TN，Trotter MJ，Arlette JP.Treatment of cutaneous melanoma of the face by Mohs micrographic surgery〔J〕.J Cutan Med Surg，2003；7(1)：25-30.

13Temple CL，Arlette JP.Mohs micrographic surgery in the treatment of lentigo maligna and melanoma〔J〕.J Surg Oncol，2006；94(4)：287-92.

14Morton DL，Thompson JF，Cochran AJ，etal.Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma〔J〕.N Engl J Med，2006；355(18)：1944.

15Gershenwald JE，Mansfield PF，Lee JE，etal.Role of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick(>or=4mm)primary melanoma〔J〕.Ann Surg Oncol，2000；7(2)：160-5.

16Grunhagen DJ，Brunstein F，Graveland WJ，etal.One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and Melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases〔J〕.Ann Surg，2004；240(6)：939-47.

17Conway WC，Brown KL，Sugawa C，etal.Spontaneous gastric decompression of peripancreatic collection〔J〕.Am J Surg，2008；196(4)：e29-30.

18Eggermont AM，Gore M.Randomized adjuvant therapy trials in melanoma：surgical and systemic〔J〕.Semin Oncol，2007；34(6)：509-15.

19Hauschild A，Weichenthal M，Rass K，etal.Efficacy of low-dose interferon {alpha}2a 18 versus 60 months of treatment in patients with primary melanoma of ≥1.5 mm tumor thickness：results of a randomized phase Ⅲ DeCOG trial〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(5)：841-6.

20Moschos SJ，Edington HD，Land SR，etal.Neoadjuvant treatment of regional stage ⅢB melanoma with high-dose interferon alfa-2b induces objective tumor regression in association with modulation of tumor infiltrating host cellular immune responses〔J〕.J Clin Oncol，2006；24(19)：3164-71.

21Eggermont AM，Suciu S，Santinami M，etal.Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage Ⅲ melanoma：final results of EORTC 18991，a randomized phase Ⅲ trial〔J〕.Lancet，2008;372(9633)：117-26.

22Middleton M，Hauschild A，Thomson D，etal.Results of a multicenter randomized study to evaluate the safety and efficacy of combined immunotherapy with interleukin-2，interferon-{alpha}2b and histamine dihydrochloride versus dacarbazine in patients with stage Ⅳ melanoma〔J〕.Ann Oncol，2007；18(10)：1691-7.

23Jemal A，Siegel R，Ward E，etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2008；58(2)：71-96.

24Hersh EM，O'Day SJ，Ribas A，etal.A phase 2 clinical trial of nab-paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma〔J〕.Cancer，2010；116(1)：155-63.

25Rao RD，Holtan SG，Ingle JN，etal.Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma〔J〕.Cancer，2006；106(2)：375-82.

26O'Day SJ，Boasberg PD，Piro L，etal.Maintenance biotherapy for metastatic melanoma with interleukin-2 and granulocyte macrophage-colony stimulating factor improves survival for patients responding to induction concurrent biochemotherapy〔J〕.Clin Cancer Res，2002；8(9)：2775-81.

27Rao NG，Yu HH，Trotti A 3rd，etal.The role of radiation therapy in the management of cutaneous melanoma〔J〕.Surg Oncol Clin N Am，2011；20(1)：115-31.

28Khan N，Khan MK，Almasan A，etal.The evolving role of radiation therapy in the management of malignant melanoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011；80(3)：645-54.

29Zygogianni A，Kyrgias G，Kouvaris J，etal.Melanoma：the radiotherapeutic point of view；review of the current literature〔J〕.Rev Recent Clin Trials，2011；6(2)：127-33.

30Amaravadi RK，Schuchter LM，McDermott DF，etal.Phase Ⅱ trial of temozolomide and sorafenib in advanced melanoma patients with or without brain metastases〔J〕.Clin Cancer Res，2009；15(24)：7711-8.

31McDermott DF，Sosman JA，Gonzalez R，etal.Doubleblind randomized phase Ⅱ study of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma：a report from the 11715 Study Group〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(13)：2178-85.

32Yuan J，Ginsberg B，Page D，etal.CTLA-4 blockade increases antigen-specific CD8(+)T cells in prevaccinated patients with melanoma：three cases〔J〕.Cancer Immunol Immunother，2011；60(8)：1137-46.

33Salama AK，Hodi FS.Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4〔J〕.Clin Cancer Res，2011；17(14)：4622-8.

34O'Day SJ，Maio M，Chiarion-Sileni V，etal.Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma：a multicenter single-arm phase Ⅱ study〔J〕.Ann Oncol，2010；21(8)：1712-7.

35Kirkwood JM，Lorigan P，Hersey P，etal.Phase Ⅱ trial of tremelimumab(CP-675，206)in patients with advanced refractory or relapsed melanoma〔J〕.Clin Cancer Res，2010；16(3)：1042-8.

36Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，etal.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma〔J〕.N Engl J Med，2010；363(8)：711-23.

37Bedikian AY，Millward M，Pehamberger H，etal.Bcl-2 antisense(oblimersen sodium)plus dacarbazine in patients with advanced melanoma：the Oblimersen Melanoma Study Group〔J〕.J Clin Oncol，2006；24(29)：4738-45.

38Vihinen PP，Hernberg M，Vuoristo MS，etal.A phase Ⅱ trial of bevacizumab with dacarbazine and daily low-dose interferon-alpha 2a as first line treatment in metastatic melanoma〔J〕.Melanoma Res，2010；20(4)：318-25.

39Hainsworth JD，Infante JR，Spigel DR，etal.Bevacizumab and everolimus in the treatment of patients with metastatic melanoma：a phase Ⅱ trial of the Sarah Cannon Oncology Research Consortium〔J〕.Cancer，2010；116(17)：4122-9.

40Guo J，Si L，Kong Y，etal.A phase Ⅱ study of imatinib for advanced melanoma patients with KIT aberrations〔J〕.J Clin Oncol，2010；28(15)：8527.

41Moschos SJ，Sander CA，Wang W，etal.Pharmacodynamic(phase 0)study using etaracizumab in advanced melanoma〔J〕.J Immunother,2010；33(3)：316-32.

〔2014-09-21修回〕

(编辑杜娟)

通讯作者：刘思源(1964-)，男，博士，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事骨肿瘤研究。

基金项目：河北省科技攻关计划项目(092461103D)

中图分类号〔〕739.5〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6281-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.133