陈德高

(四川大学 华西基础医学与法医学院，四川 成都610041)

黑色素瘤恶性程度很高，早期就可发生转移。世界卫生组织调查显示全球每年大概有5万人死于黑色素瘤。

1 黑色素瘤中NRAS的发现

RAS家族有三种成员：NRAS、HRAS、KRAS。 在正常情况下，RAS蛋白基本上都与GDP结合在一起，定位在细胞质膜内表面上。在人类大多数肿瘤中存在着RAS的突变，黑色素瘤中主要是NRAS突变。

研究者们对黑色素瘤细胞进行基因分析时发现了NRAS突变。NRAS、KRAS、HRAS在所有黑色素瘤中的突变率分别为 20%、2%、1%[1]。但是目前不清楚NRAS在黑色素瘤中突变率高于HRAS和KRAS的原因。大于50%的黑色素瘤中存在BRAF突变，在剩下将近50%的BRAF野生型患者中存在着15-20%的NRAS突变。

2 NRAS突变的黑色素瘤细胞内信号机制

正常黑色素细胞内，MAPK信号通路内的RAS介导活化的是BRAF而不是CRAF。这种构型的选择是腺苷酸环化酶活化所致。腺苷酸环化酶活性增强，导致cAMP堆积和PKA活化，使得CRAF的两个抑制性位点（S43和S233）磷酸化而失活[2]。

但在NRAS突变的黑色素瘤细胞中BRAF被CRAF替代。这主要基于两种机制：NRAS突变的黑色素瘤细胞中BRAF的失活（RAF构型选择）和PKA活性异常（阻止CRAF失活）[3]。前者是因为MAPK通路中 ERK活化后，BRAF的 S151、T401、S750和 T753位点磷酸化，BRAF失活。151位点与RAS结合域相关，其磷酸化后会阻止RAS与BRAF的结合，T401、S750以及T753磷酸化后，BRAF与CRAF的二聚体化被打破。后者是因为cAMP降解酶（磷酸二酯酶Ⅳ）表达增加，限制了PKA的活性，阻止了CRAF的两个抑制性位点磷酸化。

因此，MAPK通路在NRAS突变的黑色素瘤的发生和进展中起着重要作用。这条通路改变后出现不可控的细胞生长以及细胞周期蛋白D1表达上升和细胞周期抑制蛋白p27表达下降，使得细胞很容易通过周期中的G1关卡[4]。……