上海交通大学医学院附属瑞金医院 宁光

糖尿病是我国乃至全球较为常见的一种慢性疾病，严重危害了人类的健康，随着经济的高速发展及人们生活方式的改变，人类健康面临非传染性疾病的威胁也日益增加，糖尿病发病率也逐年上升，根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)统计，目前糖尿病患者已达2.85亿。糖尿病并发症分为微血管并发症和大血管并发症，糖尿病并发症的发生与遗传、性别、病程、血糖控制水平及其他心血管危险因素等密切相关，而糖尿病慢性血管并发症对患者的生命安全和生活质量威胁极大，给患者家庭及社会均带来了沉重的经济负担。但有相关数据统计我国有约60.7%的糖尿病患者未被诊断而未及时的治疗，有超过约2/3的患者血糖控制未达标，尤其是单用口服降糖药的患者。因此，如何采用有效的措施使糖尿病患者的血糖得以合理的控制一直是全球众多国家探索和研究的重要课题。

胰岛素治疗的困惑

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)及糖尿病控制与并发症的临床试验(DCCT)等多项国外循证医学研究表明，血糖达标能降低或预防糖尿病慢性并发症的发生，而且当HbA1c降低至7%以下时，可使糖尿病微血管并发症明显降低。随着国内外糖尿病研究和实践的发展，糖尿病防治理念和措施也发生了较大变化。在2008年《ADA/EASD关于2型糖尿病的治疗指南》中，将基础胰岛素治疗提高到了非常重要的位置。然而，在众多的国家中采用胰岛素治疗糖尿病时间普遍较晚，医生最大的顾忌就是采用胰岛素会引起低血糖。

基础胰岛素起始治疗的地位确定

随着医学水平的不断进步，近年来许多国内外专家学者对2型糖尿病患者早期使用胰岛素治疗作出了肯定的评价，同时这也为《国际糖尿病联盟(IDF)指南》和《ADA指南》提供了循证医学证据。随着对糖尿病及胰岛素研究的不断深入，胰岛素生产厂商可致力于改变胰岛素的部分结构，生产出了超长效胰岛素类似物，甘精胰岛素是其中比较有代表性的一种，作用时间可以长达20～24h，并且没有明显的传统胰岛素所拥有的吸收峰值，能更好地模拟基础胰岛素的分泌，而将低血糖发生几率降低到最小。

2007年对364例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行的一项为期24周比较甘精胰岛素+口服降糖药(OAD)与直接换用预混胰岛素70/30的多中心、开放、随机、平行临床研究结果表明， 预混胰岛素70/30组患者的HbA1c较基线下降了1.4%，而甘精胰岛素+OAD组较基线下降了1.9%，经比较两组差异具有统计学意义(P=0.003)；甘精胰岛素+OAD组空腹血糖≤100mg/dl，且HbA1c≤7%的患者达到55.2%，而预混胰岛素70/30组仅为30.2%(P=0.006)；甘精胰岛素+OAD组低血糖事件每年平均为3.68人，预混胰岛素70/30组平均为9.09人(P=0.008)；甘精胰岛素+OAD组空腹血糖下降了57mg/dl，预混胰岛素70/30组下降了40mg/dl，两组比较，差异具有统计学意义(P=0.002)。本组研究结果进一步说明，早期使用基础胰岛素治疗2型糖尿病患者尤其是血糖控制不佳的患者，效果显著、安全性更高、可促进糖化血红蛋白达标。

近年来国内外各大学术机构如美国糖尿病学会(ADA)、美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会(ACE/AACE)、欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)以及中华医学会糖尿病学分会等先后更新了2型糖尿病治疗指南，将基础胰岛素纳入2型糖尿病患者的早期治疗中来。

今年4月，Diabetes Care在线发表了2012年ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理的立场声明。《声明》指出，随着胰岛B细胞功能的进行性下降，多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。最理想的胰岛素治疗方案，是血糖既能达到接近正常的水平，又不增加低血糖风险。基础胰岛素通过提供昼夜相对稳定的胰岛素水平，抑制夜间和两餐间的肝糖输出，从而实现全天有效的血糖控制。尤其是基础胰岛素类似物的药代动力学更为平稳，与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)相比，安全性更高。因此，基础胰岛素成为了胰岛素起始治疗的优先选择。

国际糖尿病联盟(IDF)西太平洋区指南、新西兰指南、台湾地区指南等多部指南也推荐基础胰岛素作为首选的起始胰岛素方案。加拿大《指南》推荐采用长效胰岛素类似物替代NPH起始胰岛素治疗。

2010年版《中国2型糖尿病防治指南》中指出，糖化血红蛋白是血糖控制的金标准，对于已确诊为2型糖尿病的患者，应每3个月检测糖化血红蛋白，直至HbA1c＜7%，以后每半年再复查糖化血红蛋白。其主要依据有：①与国际上主要的糖尿病指南保持一致；②英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及日本Kumamoto等多个大型循证医学研究证明将HbA1c控制于<7%时，可使糖尿病微血管并发症明显降低。《指南》中推荐了三种方案，其中最为有效的方案为在原来口服降糖药基础上加用基础胰岛素。而且《指南》中还指出，对于采用加用磺脲类药物及加用格列酮类药物这两种治疗方案治疗时，糖化血红蛋白未能达标者，推荐加用基础胰岛素。主要指睡前加用长效胰岛素类似物甘精胰岛素或中效胰岛素NPH。

来自2012年ADA年会上公布的ORIGIN研究结果，让我们对采用胰岛素治疗2型糖尿病也有了新的认识。该研究提示，对于较早期2型糖尿病患者，长效胰岛素类似物——甘精胰岛素对心血管安全性风险无影响，可实现长达7年的长期血糖安全达标，低血糖发生率低。该研究同时明确了甘精胰岛素与癌症风险无关，为基础胰岛素类似物的治疗提供了新的有力的循证证据，也将为糖尿病治疗指南或共识的修订提供新的素材。但是在近年完成的多个临床试验结果观察到，糖尿病病程较长，携带大血管病变危险因子较多或已经发生微血管病变的2型糖尿病患者，更强化的血糖控制，即将HbA1c控制在6%或6.5%以下时，不仅不能减少大血管病变及死亡的风险，而且还可能增加患者发生死亡的危险。因此，糖尿病患者采用基础胰岛素治疗时需制定个体化的血糖控制计划。2010年版《中国2型糖尿病防治指南》根据这些新近完成的研究，专门指出在糖尿病的早期阶段，无严重并发症，胰岛功能相对较好，使用无明显导致低血糖的药物及血糖易控制的糖尿病患者应尽可能早期使用基础胰岛素治疗，以将血糖降低到正常。

小 结

通过对各国指南或共识的解读可以看出，各国指南在国内外大量循证医学证据的基础上，均强调对2型糖尿病患者应使糖化血红蛋白严格达标，对于HbA1c超过7%的患者应积极调整血糖治疗方案，推荐使用基础胰岛素起始治疗，可使糖化血红蛋白更早、更有效地达标，从而使血糖得到良好控制，最终降低患者各种糖尿病并发症的发生。基础胰岛素的使用时机已提前到二线治疗，“基础-追加”方案被更多的内分泌医师使用，基础胰岛素的地位得到了各国临床工作者的一致认可。