吴凌 樊瑜波

目前,青光眼已成为全球主要的致盲性眼病之一。它是由多种因素引起的以视网膜神经节细胞丢失为特征的神经变性疾病,这种视神经病变与眼压(intraocular p ressure,IOP)升高有关,但确切的发病机制至今仍有许多争议。有证据表明筛板(laminacribrosa,LC)处的缺血和作用于该处的机械压力,在青光眼的轴浆流损害中起着重要作用[1]。评价机械压力在青光眼视神经病变中的作用,了解视盘内部和周围的生物力学特性,对阐明这种视神经病变的发生机制具有重要意义。

1 视盘生物力学结构

视盘的生物力学结构是指视盘的力学行为环境,即有关它的几何学形状、材料性质、周边环境的力学行为。压力作用于组织,组织对这种负荷产生适应性改变,发生组织变形,即张力,当组织的张力超过弹性范围时,其物理损害的方式和模式是能预测的。视盘的机械负荷主要来自IOP,IOP在负荷组织内产生压力(横切面的力)和张力(局部变形)[2-3]。位于视盘周围巩膜的结缔组织、LC、巩膜管壁要承受来自IOP的压力,因此Zeimer等[4]把这类组织称为视盘的负荷承受组织;认为对某一水平的IOP的力学应答是由负荷承受组织的材料性质决定的。Bellezza等[3]提出的有限元素模型(finite elementmodels,FEMs)认为眼组织所承受的压力取决于眼组织的32维几何形状。IOP对眼球产生的压力,在非视盘区的巩膜壳内为IOP值的10～17倍;在视盘周围巩膜结缔组织内为IOP值的30倍;在巩膜视神经穿通道内为IOP值的30～100倍;而在LC筛束内,为IOP值的50～180倍。巩膜和LC的细胞基质是对抗张力、压力和切应力的物质基础。软组织的力学实验证实胶原和弹性蛋白(主要是胶原)有对抗张力的作用,并与组织的弹性有关;而蛋白多糖类物质有对抗压力的作用。因此,一定数量的各型胶原、弹性蛋白氨基葡聚糖和其他一些细胞外基质的成分,决定了组织的材料性质,从而对施加的压力产生反应。当负荷组织没有受到损伤时,在其弹性范围内所发生的变形取决于IOP水平和组织的材料性质。压力减低,变形消失表明组织的细胞外基质没有受到损伤。一旦负荷超过组织的弹性范围,使细胞外基质受到损伤如基底膜的破裂、星形细胞和胶质细胞的激活等,增大了潜在的与IOP有关的张力分布的效应,即使是低水平的IOP,结缔组织也会进一步受到损伤,并通过各种机制使邻近的轴突和活细胞受到损害[5]。和视盘周围视网膜相比,急性IOP升高引起视盘表面向后变形。Morgan等[6]的实验发现当狗的IOP升高时,视盘表面明显向后变形。通过视盘表面的顺应性实验可发现视盘表面的变形性能。Burgoyne等[7]对18只猴的28只正常眼的顺应性研究发现:当IOP从10 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)突然升高到45 mmHg时,视盘表面向后约有30 μm 的变形。Heickell等[8]利用激光扫描共焦显微镜(confocalscanning laser tomography,CSLT)对30只猴的48只眼进行了156项顺应性实验。实验分为3组,当IOP从10mmHg升到30mmHg或45mmHg时,在不同的时间点用10°、15°和20°扫描角来获取CSLT的图像,在每一个时间点获取6个图像,分析并计算平均视盘位置,用来代表视盘表面在那个时间点的全部位置,用统计学方法来评价在相同的实验条件下同一只猴的两只眼在不同的IOP、不同的顺应性实验期内每只眼的总变形量。当IOP急性升高时,视盘的表面可在10 min内迅速发生变形,变形范围为15～86μm;总的变形量在不同的个体间各不相同,即使同一个体内的两只眼也有不同;当把扫描角从15°增加到20°,能增加对变形量的检测。Albon等[9]将尸眼的LC用荧光素标记,用CSLT观察发现其表面容积和张力随压力的升高而变化。为进一步了解前巩膜管和LC对急性IOP升高的反应,Bellezza等[10]测量了17只猴双眼在正常和早期青光眼时LC前层的位置和厚度、巩膜管在Bruch's膜和LC插入处的直径及视盘连续4 μm的矢状切面中每第六张的前巩膜管壁的几何形状。通过分析发现:(1)LC和巩膜管壁的力学改变在低水平的IOP时,像一张可扩张的跳跃床,当IOP从0 mmHg升到10 mmHg时巩膜管扩张LC变薄,变得更紧张。(2)随IOP从10 mmHg急升到30 mmHg时,LC向后凸。在实验性青光眼中持久的后变形使视盘前面的负荷结缔组织较早出现损害,潜在的结缔组织损害使视盘对后续实验中任何水平的IOP都敏感。Sigal等[11]研究发现视盘的生物力学和巩膜的生物力学性质有很大的关系,并指出不同个体间的巩膜性质可能是导致青光眼的危险因素;眼球的大小和LC的力学性质对视盘的生物力学也有强烈的影响。

2 视盘的FEMs

有限元素方法是一种与现代计算机技术相联系的理论应力分析方法,其优点在于:可对具有任意形状和边界条件的结构应力和位移状况进行分析,可反复使用同一模型进行各种加载状况的计算。结构的数字几何模型是由被分割为许多细小的、规则的条状块(有限元素)组成,整个结构的力学行为来自构成元素力学行为的集合。因此,用有限元素方法构建的LC和巩膜管的计算机模型应包含它们的几何形状、材料性质和边界条件。建立FEMs的主要目的是了解视盘结缔组织结构对力学的反应,即对在各种负荷条件下所产生的压力和张力的形态变化。Belleza等[3]第1次建立了13个数字化的32维几何模型,代表13个理想化的人眼后巩膜。每一个模型由900有限元素组成。目的是评价某一水平IOP所产生的、与IOP有关的压力对巩膜管的大小和形状及视盘周围巩膜厚度的影响。发现在所有的模型中与IOP有关的压力在筛网处最大,沿筛束、视盘周围巩膜、后巩膜区逐渐降低;对某一水平的IOP,巩膜管的大小和形状及巩膜的厚度是视盘结缔组织内与IOP有关的压力强度的主要决定因素。研究还发现即使在低水平的IOP时,与IOP有关的压力仍是视盘负荷结缔组织内的主要压力。从而支持了作者的观点:视盘是一个“高压”环境,即使在正常IOP水平产生的压力,也需要强壮的结缔组织来支持。与Donqi等[12]和Edwards等[13]的LC生物力学分析模型相比,Belleza等[3]的模型虽更多地考虑了几何学上的复杂性和材料的特性,但仍假设LC的厚度是恒定的,IOP均匀地作用于LC前表面。考虑到上述因素,Sigal等[14]建立的视盘模型包含了LC、视盘周围巩膜、筛板前和筛板后神经组织和软脑膜、视网膜中央血管、巩膜。将3只猴早期青光眼的双眼用环钻钻取直径6 mm的视盘及其周围巩膜,石包埋,从玻璃体表面开始向后连续3 μm厚切片,每只眼约切222～411张片;每一张切片分别染色、照相和绘图,获取一系列的矢状面和横切面的几何参数,建立FEMs,分别计算出正常和IOP升高时的压力、变形和张力。目的是研究视盘周围巩膜、筛板前和筛板后结缔组织对视盘内整体生物力学环境的影响。LC处的张力更多地依赖巩膜的硬度和厚度、巩膜管直径,而不是LC的硬度和视盘的形状;计算机化的LC处的张力水平具有明显的生理意义,对青光眼视神经病变的发展有重要作用。更进一步的研究是运用组织形态学技术来收集数据,建立含有LC、视盘周围巩膜、筛板前和筛板后神经组织及软脑膜的、具有个性化特征的人视盘的32维模型。Sigal等[15]把人尸眼经过一系列组织学处理后,将视盘区域切取一系列2 μm的切片、染色,选取典型的18～21张切片进行照相,建立了含30 000个有限元素(14 000个结点)的FEMs。通过与虚拟眼验证,此模型在几何学、变形和张力上与真实眼有很好的一致性。

3 临床意义

目前,临床上尚无肯定的方法来监测视盘在24 h内对某一IOP水平的易感性,也还不能评价生理状态下昼夜IOP的变化对视盘的影响[3]。因此视盘区域FEMs的建立可以用来了解视盘的生物力学环境,对青光眼视神经病变的研究提供了一种新的方法:(1)对负荷组织由IOP引起的机械变化而导致的典型的青光眼视盘凹陷的发生和发展提供了一种可试验的方法。(2)为理解在任意IOP水平上视盘损害的形成,与个体视盘的特殊易感性的关系提出了新的理念。(3)作用于视盘周围巩膜的IOP升高、IOP诱导的基底膜和筛板柱内结缔组织的变形,为理解视盘内IOP、血流量、营养运输间复杂的相互作用提出了新的思路。(4)一旦局部负荷组织受到损害,压力就会集中在剩余组织,因而在一些眼需要24 h稳定的低眼压,这也是临床一些患者眼压降低后仍会出现视盘进行性损害的原因。

目前,视盘的重建过程仍有许多不足。重建过程具有破坏性,需要视盘的切片;由于视盘表面复杂的几何形态、获取的22维切片信息的有限性使得一些步骤具有主观性,染色的不均匀使切片的选取也具有主观性;材料的不确定性等使所建模型有丢失重要几何信息的危险。构成模型的各切片间叠加整齐、空间相等、边界清楚,也会造成和真实组织的差异[15]。

4 展望

重建视盘模型的目的是为预测个体视盘组织对某一水平IOP易感性提供科学的方法,寻找在某一水平IOP时与IOP有关压力的主要决定因素,将来新技术的运用使临床测量这些参数成为可能,那么个性化眼的有限元素模型将会成为防止视盘结缔组织受到损害而制定目标眼压的结构基础。

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